Een nieuwe visie op – en hernieuwde hoop voor- een oude kwaal (jan 2009)

Bron: Science, vol 323, january 2009
Vertaling: Marjan Bravenboer

De geleerden zijn er nog over in discussie in hoeverre de leerproblemen bij patiënten die lijden aan de ziekte Tubereuze Sclerose Complex (TSC) worden veroorzaakt door de tubers. Maar een medicijn dat normaal gebruikt wordt bij orgaantransplantatie zou weleens werkzaam kunnen blijken te zijn bij deze zeldzame ziekte.

Het gaat zo subtiel dat veel ouders de signalen niet eens opmerken. Je baby heeft wat last van schokkende ledematen of bovenlichaam, de oogjes draaien wel eens weg; het duurt maar kort, de spieren spannen zich aan en ontspannen dan weer. Pas later, als het kind wat ouder is, merken de ouders op dat het toch wel problemen heeft met lopen of praten. Maar ook dan hebben ze nauwelijks door wat de oorzaak is van deze symptomen: gezwelletjes die tubers genoemd worden, soms honderden, door het gehele lichaam heen.

De geestelijke handicaps die gepaard gaan met TSC werden tot op heden gewoonlijk toegeschreven aan de gezwellen (“tubers”) die in de hersenen ontstaan. Onderzoekers zijn tot de conclusie gekomen dat deze groeisels, die zich in de gebieden genesteld hebben die belangrijk zijn voor verstandelijk begrip, uiterst schadelijk zijn voor een normale hersenfunctie. Daarom wordt momenteel onderzoek gedaan naar middelen die de groei van gezwellen kunnen tegengaan. Aangezien de gezwellen bij TSC, evenals bij kanker, een ongebreidelde groei kunnen vertonen, zijn er proeven gedaan met het medicijn Rapamycine, een middel dat gebruikt wordt bij orgaantransplantatie en dat erkend is door de voedsel- en warenautoriteiten in de VS. Tijdens een conferentie over dit onderwerp in Brighton, U.K., werden verschillende resultaten getoond van onderzoeken waarbij Rapamycine opmerkelijke krimp van gezwellen in verscheidene organen had bewerkstelligd, waaronder de hersenen. “We zijn laaiend enthousiast over dit middel”, aldus Elisabeth Henske, oncoloog, die behalve in Brighton ook TSC-onderzoek doet in het Women’s Hospital in Boston. Toch is hierdoor ook een nieuw debat ontstaan over wat nu precies de verstandelijke aandoening veroorzaakt bij mensen met TSC.

Peter J. de Vries, kinderpsycholoog bij de Universiteit van Cambridge, U.K., probeert zijn collega’s ervan te overtuigen dat zij niet enkel de gezwellen als oorzaak van geestelijke achterstand moeten zien. De Vries heeft tientallen jaren ervaring met de bestudering van jonge TSC-patiënten, en hij is ervan overtuigd dat gezwellen in de hersenen niet de enige boosdoeners kunnen zijn. Deze theorie is controversieël, en mocht zij juist zijn, dan nog zal er terdege moeten worden nagedacht over wat er tot op heden bekend is over deze vreemde ziekte.

“Ach, ik mag graag eens een beetje opschudding veroorzaken”, aldus De Vries. “Ik denk dat het belangrijk is dat mensen hier en daar vraagtekens zetten bij wat zij zeker menen te weten”.

Ontcijfering van de ziekte

TSC werd voor het eerst waargenomen in 1880 door Désiré-Magloire Bourneville, een Franse neuroloog die een ernstig achtergebleven 15-jarige jongen behandelde voor epilepsie. Na de dood van de patiënt ontdekte Bourneville kluwens van knobbelige gezwellen verspreid over de hersenen van de jongen. Deze niet-kankerachtige gezwellen, het belangrijkste kenmerk van TSC, kunnen behalve in de hersenen ook voorkomen in het hart, de ogen, de huid, de nieren en de longen.

Het is een zeldzame ziekte, komt slechts voor bij één op de 6000 geboorten; daarom is het moeilijk om voldoende proefpersonen te vinden. Het is gebleken dat de ziekte voorkomt bij bepaalde grote families, zodat duidelijk werd dat het hier een erfelijke ziekte betreft. De genen binnen deze families werden onderzocht en in 1993 werd door een Europees samenwerkingsverband ontdekt dat mutatie van een gen in chromosoom 16 tot de ziekte leidt. Vijf jaar later lokaliseerde een groep onder leiding van Marjon van Slegtenhorst, Erasmus Universiteit Rotterdam, een gen op chromosoom 11 dat in gemuteerde vorm eveneens tot de ziekte leidt (Science, 8 augustus 1997, p. 805).

Normaal gesproken codeert het gen op chromosoom 11 voor het eiwit Harmatine, terwijl een gen op het chromosoom 16 codeert voor het eiwit Tuberine. Beide eiwitten komen in de cellen door het gehele lichaam voor. Door wetenschappelijk onderzoek werd vastgesteld dat in de gezwellen van TSC-patiënten ofwel de Tuberine, ofwel de Harmatine niet goed werkt wat tot de conclusie leidde dat deze eiwitten betrokken zijn bij het onderdrukken van de groei.

Dit werd bevestigd door onderzoek op gemuteerde fruitvliegjes. Er werd wetenschappelijk onderzoek gedaan naar familielijnen van fruitvliegjes die ofwel Tuberine, ofwel Harmatine, ofwel beide eiwitten misten. Alle drie mutanten ontwikkelden dezelfde afwijkingen: abnormaal grote ogen, organen en vleugels, wat wees op een ongebreidelde celgroei en –uitbreiding.

In 1998 liet de Van Slegtenhorst-groep zien dat bij gezonde cellen Harmatine en Tuberine zich samenvoegen en samenwerken binnen in de cel. Nadien zijn hierover door verschillende wetenschappelijke teams studies gedaan met fruitvliegjes en met zoogdieren. Hierdoor kon onafhankelijk worden vastgesteld dat de samenwerking tussen Harmatine en Tuberine, het moleculaire complex dat zo beslissend is bij TSC, onderdeel is van de signaaloverdrachtsroute die bekend staat als de mTOR-route. Deze route is het belangrijkste moleculaire schakelbord bij celgroei.

Het eiwit mTOR, de afkorting van “molecular Target Of Rapamycin”, activeert rechtstreeks het eiwit S6K, wat leidt tot celgroei. Afhankelijk van de hoeveelheid energie van de cel gaan eiwitten zoals P13Kinase, AKT en Insuline, mTOR aanzetten tot het vergroten of verkleinen van de celgroei.

Onderzoek heeft aan het licht gebracht dat Tuberine en Harmatine werken als de voornaamste rem op de pogingen van mTOR om cellen te laten groeien. Zij doen dit door het eiwit Rheb af te remmen, de directe activator van mTOR en veroorzaker van celuitbreiding. De consequentie hiervan is dat wanneer de combinatie Tuberine-Harmatine niet goed werkt, b.v. door een mutatie in één van beide genen, de rem op mTOR los schiet. Wanneer mTOR niet wordt tegengehouden zal het niet alleen TSC-tumoren veroorzaken maar ook de tumorvorming in de meeste vormen van kanker. De realisatie dat de TSC-eiwitten verbonden waren met mTOR “gooide ons recht in het hart van een uiterst actuele en reguleerbare route”, aldus Julian Sampson, medisch geneticus en onderzoeker naar TSC op de Universiteit van Cardiff, Verenigd Koninkrijk. “Zodoende raakte de hele club opnieuw geïnteresseerd in deze genen en eiwitten”.

De Vries geeft toe dat de TSC-studie pas goed op gang kwam toen die in verband gebracht werd met mTOR. “Toen ontplofte de boel pas echt!”

Debat over hersenen

Met de hierboven geschetste verstoorde moleculaire route bij TSC proberen de wetenschappers nu duidelijk te maken hoe deze beschadigingen leiden tot het ernstigste verschijnsel van de ziekte, de hersenproblemen. “De meest vernietigende uitingen van TSC zijn de verstandsbeperkingen en de hardnekkige epilepsie”, aldus Vicky Holets Whittemore, vicepresident van de Tuberous Sclerosis Alliance. Ruwweg 70% van de TSC-patiënten heeft epilepsie, 25% ontwikkelt autisme, en 25% heeft ernstige verstandelijke beperkingen. Hoewel 40% tot 50% van de mensen met TSC normaal scoort op IQ-tests zal ze toch specifieke problemen houden met opdrachten die een grote mate van inprenting en concentratie vergen.

Misschien is een van de moeilijkste aspecten van deze ziekte de onzekere prognose wanneer een kind eenmaal de diagnose TSC heeft gekregen. “Je kunt onmogelijk voorspellen hoe ernstig een kind na de geboorte in de loop van zijn leven zal blijken te zijn aangetast “, aldus John Yates, gepensioneerd medisch geneticus op de Universiteit van Cambridge. “Je kunt niet voorspellen of een kind ernstige verstandelijke problemen, of alleen maar een paar plekjes op zijn huid zal krijgen”.

Onderzoek heeft uitgewezen dat de frequentie van epileptische aanvallen van invloed kan zijn op de uiteindelijke verstandelijke vermogens van een kind. Daarom is medicatie om epilepsie tegen te gaan een van de eerste behandelwijzen bij kinderen die TSC als diagnose TSC krijgen. Hoewel bij sommige patiënten deze medicatie effectief is en goed werkt tegen de aanvallen, ontwikkelen sommigen niettemin alsnog ernstige geestelijke achterstand. Dit is één van de redenen waarom in de wetenschap de gezwelletjes in de hersenen de schuld kregen van de verstandelijke beperkingen en niet de aanvallen die hierdoor veroorzaakt werden. Inderdaad hebben verschillende, op dit punt toegespitste, onderzoeken uitgewezen dat het aantal en de grootte van de gezwellen in verband staat met de ernst van de verstandelijke beperking.

Toch beweert De Vries en met hem een groeiend aantal andere wetenschappers, dat noch de aanvallen, noch de gezwelletjes hiervoor verantwoordelijk zijn. “Men redeneerde: Hoe meer gezwelletjes, hoe meer hersenproblemen”, aldus De Vries. “Hoe meer gegevens we verzamelden, hoe minder duidelijk het me werd. We hadden volwassen patiënten met een universitaire graad met 20 tot 30 gezwellen in hun hersenen, maar ook mensen met ernstige verstandelijke problemen met maar één of twee gezwellen – er waren dus vele uitzonderingen op de regel”.

Als het niet de gezwellen zijn die de verstandelijke beperkingen veroorzaken, wat dan wel? De Vries suggereert dat de gemuteerde Tuberine- en Harmatine-genen een directe aanval op de zenuwcellen doen en aldus de mTOR-route verstoren. Hij geeft aan dat de mTOR-route helpt bij het controleren van zowel de vorming van het celskelet in de neuronen (zenuwcellen, vert.) als van de synapsen (synapsen zorgen voor de verbindingen, tussen de zenuwcellen, vert.), en ook van de productie van myeline door de hersenen. (Myeline is een vettige substantie die de zenuwvezels isoleert). Als in enkele of in al deze functies storingen optreden, zou dit de oorzaak kunnen zijn van de ernstige leerproblemen die bij TSC voorkomen.

Bovendien is de mTOR-route noodzakelijk voor het versterken van de synaptische contacten, het proces waarbij het brein herinneringen vasthoudt. Dat gegeven is reeds voldoende om te verklaren waarom veel patiënten met TSC verstandelijke problemen ondervinden, aldus De Vries.

De Vries’ theorie is relatief nieuw – hij publiceerde het idee in de zomer van 1997 – maar het krijgt steeds meer invloed. Verschillende studies op muizen en ratten hebben aangetoond dat ook de dieren zonder toevallen of gezwellen in de hersenen verstandelijke problemen kunnen hebben. “Ik denk dat de gezwellen iedereen op het verkeerde spoor hebben gezet”, aldus Whittemore. “Het wordt nu voor iedereen duidelijk dat er een ander moleculair onderwerp aan ten grondslag ligt”.

Toch is nog niet iedereen overtuigd. Na De Vries’ presentatie in Brighton waren er wetenschappers in het publiek die hun twijfels uitspraken. Volgens Yates is het in het algemeen zo dat de meeste patiënten met ernstige verstandelijke beperkingen aan zware toevallen lijden of vele gezwellen in het hoofd hebben, of beide. Ook beargumenteert Yates dat als de verstoring van de mTOR-route de ware schuldige is, dat dan TSC-patiënten binnen één familie gelijksoortige tekenen van de ziekte zouden moeten vertonen, anders dan de grote verscheidenheid in ziekte-uitingen die zich in werkelijkheid kunnen voordoen tussen ouders en kinderen, of tussen kinderen uit één gezin.

Wondermiddel?

De geleerden in Brighton waren niet alleen in debat over de ware oorzaak van de verstandelijke beperkingen die bij TSC gevonden wordt. De discussie ging ook over de verdiensten van het meest belovende medicijn voor deze ziekte, genaamd Rapamycine. Evenals bij normale celvorming de eiwitten Harmatine en Tuberine doen, blokkeert dit medicijn de mTOR-activiteiten en verhindert op die manier de overmatige celgroei. Het medicijn wordt gewoonlijk gebruikt als een onderdrukker van de immuniteit bij orgaantransplantaties. Het middel verhindert de overmatige groei van immune cellen die een donororgaan aanvallen. Het is tevens getest als middel tegen nierkanker. Geleerden en doktoren zijn tot de slotsom gekomen dat deze beteugeling van mTOR de defecte genen van patiënten met TSC zouden kunnen compenseren, (dus a.h.w. Harmatine en Tuberine kunnen vervangen, vert.) door het stoppen van de abnormale celgroei. Ter ondersteuning van deze hypothese presenteerden verschillende onderzoeksgroepen in Bristol de eerste resultaten van onderzoeken in fase II; deze lieten zien dat Rapamycine gemiddeld een duidelijke krimp van de gezwellen liet zien zowel in de hersenen als in de nieren.

Nog opzienbarender misschien is de mogelijkheid dat Rapamycine TSC’s epilepsie en leerproblemen zou kunnen aanpakken. Als De Vries gelijk heeft en de verstoring van de mTOR-route in de zenuwcellen inderdaad de leerproblemen bij TSC veroorzaakt, dan zou Rapamicine in staat moeten zijn om te verklaren wat het feitelijke moleculaire probleem kan zijn.

Recentelijk zijn hierover dierproeven gedaan. Michael Wong, neuroloog aan de Washington University School of Medicine in St. Louis, ontdekte daarbij dat bij een muis met TSC die leed aan epilepsie, een dagelijkse dosis Rapamycine de toevallen kon voorkomen. Een onderzoeksgroep van de University of California, Los Angeles, onder leiding van de neurologisch wetenschapper Dan Ehniger, heeft ook onderzoek gedaan bij muizen met mutaties aan het Tuberine-gen die leer- en geheugenstoornissen hadden ontwikkeld, maar waar geen gezwellen of toevallen bij voorkwamen. Ehnigers team ontdekte hierbij dat de volwassen muizen van deze familie geheel genezen werden van hun leerproblemen, waarna ze net zo gezond waren als normale oorspronkelijke muizen. Deze studies maakten een aantal TSC-geleerden hoopvoller dan ze ooit waren geweest. “Volgens mij is dit een van de spannendste ontdekkingen in de ontwikkeling van het onderzoek naar TSC van de afgelopen jaren geweest”, aldus Henske. “Het onderscheidt zich van andere onderzoeken, en schept een precedent: Hierop kunnen we voortbouwen bij verder onderzoek”.

Niettemin is zichtbaar bewijs dat Rapamycine ook bij mensen met TSC werkt, nog niet geleverd. Bij sommige patiënten schijnt het medicijn de verstandelijke functies te verbeteren. In het Verenigd Koninkrijk is een IIe fase-onderzoek gaande naar de effecten van Rapamycine op niergezwellen en longfuncties; hierbij wordt eveneens gemeten wat de effecten van het medicijn zijn op het herinneringsvermogen van de deelnemers.
Op de conferentie kondigde De Vries aan dat 8 van de 13 personen die het medicijn hadden ingenomen enige verbetering van het geheugen vertoonden; bij 2 van de deelnemers verslechterde het geheugen daarentegen.

Zelfs wat betreft het beteugelen van gezwellen is Rapamycine niet echt het ei van Columbus. In de proefnemingen van fase II begonnen zodra een patiënt stopte met het innemen van het medicijn de gezwellen onmiddellijk weer te groeien, zo werd op de bijeenkomst gemeld.
Bij muizen had Wong een soortgelijke uitkomst bij een experiment bij TSC-muizen met epilepsie. “Zolang ze Rapamycine gebruikten, waren het normale dieren”, aldus Wong. “Maar zodra ze het niet meer kregen, vertoonden ze weer dezelfde symptomen”.

Dit vindt Sampson heel vervelend. Aanhoudend gebruik van Rapamycine is niet aan te bevelen, zo stelt hij, vanwege zijn immuniteits-onderdrukkende eigenschap. “Het houdt de gezwellen in bedwang, maar geneest ze niet”, zo zegt hij. “Als je een geneeswijze zoekt die op lange termijn werkt, … dan is dit niet het juiste middel bij TSC”.

Niettemin zijn veel TSC-geleerden blij met de vooruitgang en hoopvol dat Rapamycine beter kan worden afgesteld en dan een effectief geneesmiddel zou kunnen worden. Op de conferentie in Brighton gaf De Vries aan hoe ver we inmiddels zijn met het begrijpen van deze vreemde en zeldzame ziekte. “Het is opwindend om te zien hoe we zijn opgeschoten bij het onderzoek. Mijn eerste TSC-bijeenkomst was in 1998, het tweede gen was zojuist gekloond. We hadden geen idee wat ons tien jaar later te wachten zou staan, met inbegrip van de medicijnproeven”, zo zegt hij. “Het zal heel interessant zijn hoever we zullen zijn in 2018”.

Lauren Cahoon
Lauren Cahoon is freelance schrijver gevestigd in Ithaca, New York.
www.sciencemag.org
Science, vol. 323, 9 januari 2009-05-01 Published bij AAAS

Inzet bij oorspronkelijke artikel:
Een discriminerende moordenaar

Een van de meest opvallende verschijnselen bij TSC is Lymphangioleiomyomatosis (LAM), een geslachtsgebonden progressieve longaandoening. De ziekte komt alleen bij vrouwen voor, meestal in de tijd dat zij hun kinderen krijgen, en komt gewoonlijk tot een hoogtepunt binnen twee maanden na de diagnose.
Verrassend genoeg zijn hierbij de gezwelletjes die zo kenmerkend zijn bij TSC niet de oorzaak van het probleem. LAM wordt veroorzaakt door zachte spiercellen die de longen binnendringen en zich daarin verspreiden, en aldus de ademhaling in de weg staan. We weten nog niet waar deze indringers vandaan komen, en ook niet waarom dat zo is. “We weten niet waarom de cellen uitzaaien… ze zien er onder de microscoop toch goedaardig uit”, aldus Elisabeth Henske, kankerspecialist in Brigham en het Women’s Hospital in Boston en gespecialiseerd in LAM. Ze wijst erop dat de ziekte zelfs nog kan terugkomen wanneer de patiënt een longtransplantatie heeft gehad, hetgeen bevestigt dat de zachte spiercellen niet rechtstreeks afkomstig zijn uit de longcellen.

Ook het geslachtsgebonden karakter van de ziekte is tot op heden nog niet verklaard. “We zijn nog op zoek naar de reden waarom deze kwaal vooral voorkomt bij vrouwen”, aldus Henske. “We proberen er achter te komen of er misschien iets in de eustrogenen voorkomt dat in verband staat met het uitzaaiingsproces.” Ondanks deze mysteries is er toch een nieuwe behandeling in zicht: In januari 2008 werd bij een klein onderzoek in het Cincinnati Children’s Hospital Medical Center ontdekt dat het medicijn Rapamicine, dat gebruikt wordt bij orgaantransplantatie, bij sommige LAM-patiënten een verbetering van de longfunctie teweegbrengt. Om definitief bewijs te vinden dat dit middel de ziekte werkelijk in bedwang kan houden wordt momenteel gewerkt aan een groter, fase II-onderzoek bij 120 LAM-patiënten.

L.C.

Geplaatst in Dossiers, Onderzoeken.