Epilepsieonderzoek en ontwikkelingsstoornissen (2009)

Stap voor stap dichterbij een therapie voor epilepsie

Tekst: Corinne Kijl

Epilepsie is vaak het gevolg van ontwikkelingsstoornissen in de hersenen. Het merendeel van patiënten met TSC heeft epilepsie, vaak zeer moeilijk behandelbaar met medicatie.
Chronische epilepsie veroorzaakt kleine beschadigingen in de hersenen, ook wel laesies genoemd. Om het aantal laesies te beperken, is het van belang epilepsie op jeugdige leeftijd onder controle te krijgen.

Dr. Eleonora Aronica, neuropatholoog en wetenschappelijk onderzoeker van het AMC (uva), onderzoekt de ontwikkeling van de hersenen en het verloop ervan.
Eén van haar onderzoeken richt zich met name op het vinden van een oorzaak waarom chronische epilepsie bij kinderen, in sommige gevallen, onbehandelbaar is.
In dit onderzoek is gekeken naar de ontwikkeling van de hersenschors, de buitenste laag van de hersenen. Gezonde cellen werden vergeleken met beschadigde cellen en hun biochemische en moleculaire processen in de cel geanalyseerd.
“Heel belangrijk bij een afwijkende ontwikkeling van de hersenschors zijn de zogenaamde gliacellen”, zegt dr. Aronica. Gliacellen zijn de cellen die het steunweefsel van het zenuwstelsel vormen, ze komen overal in de hersenen voor en zijn een essentieel onderdeel van de hersenen.
Als deze gliacellen in de hersenschors in hun ontwikkeling verstoord zijn, kunnen ze een rol spelen bij de processen die gepaard gaan bij het ontstaan van moeilijk behandelbare epilepsie, aldus dr. Aronica.
Uit recent neurofysiologisch onderzoek is gebleken dat gliacellen een veel actievere rol bij de informatieverwerking van de hersenen spelen dan gedacht. Is de gliacel in zijn ontwikkeling verstoord dan zal dit dus invloed hebben op de informatieverwerking van dat deel van de hersenen.

Neuropathologisch onderzoek van de hersenen van TSC-patienten toont karakteristieke hersenafwijkingen (tubers en subependymale
noduli) die het resultaat zijn van verstoringen van de ontwikkeling van de hersenschors. Noduli kunnen uitgroeien tot een reuscelastrocytoma, de zogenaamde SEGA. Beide afwijkingen bevatten abnormale gliacellen en zenuwcellen. In deze gebieden kun je dus een verstoring in de informatieoverdracht verwachten.

Het ziet ernaar uit dat het immuunsysteem ook een rol speelt bij moeilijk behandelbare epilepsie.
De onderzoekers hebben in de gliacellen van mensen, die al jarenlang deze vorm van epilepsie hebben, een verhoogde concentratie van bepaalde stoffen gevonden.
Dr. Aronica: ”We hebben stoffen aangetroffen die voorkomen bij ontstekingen. Deze stoffen vind je ook in de tubers bij TSC-patienten. Misschien hebben we een andere ingang gevonden bij de ontwikkeling van nieuwe behandelmethoden door gebruik te maken van processen die ontstekingen remmen.
Deze waarden zijn gevonden bij volwassenen. Hersenen in ontwikkeling, zoals bij kinderen, zijn nog complexer, we hebben dus nog een lange weg te gaan. Maar met de kennis die we op basis van dit onderzoek hebben gedaan kunnen we weer volgende onderzoeken in gang zetten.
Als we begrijpen waardoor de ontwikkeling van de hersenen wordt verstoord, kunnen we vervolgens onderzoeken welke behandelingen op dit gebied mogelijk zijn.”

Dr. Aronica en haar team hebben ook gekeken naar de interactie van geneesmiddelen en hersenen bij moeilijk behandelbare epilepsie.
Waarom geneesmiddelen niet werken; daarover bestaat nog veel onduidelijkheid. Maar toch zijn er een paar gedachtenlijnen die om nader onderzoek vragen en reeds plaats vinden.
De eerste gedachte is dat door beschadiging de eigenschappen van de cellen zijn veranderd en daardoor de anti-epileptica niet meer kunnen ingrijpen op die beschadigde plaatsen waar de epileptische aanval wordt veroorzaakt in de hersenen. Medicatie richt hier dus niets uit.

De tweede gedachte is dat het transport van de werkzame stoffen van de anti-epileptica naar het gebied in de hersenen waar de verstoring zit, niet goed verloopt.
De hersenen van mensen met epilepsie en ook mensen met TSC bevatten grotere hoeveelheden transportmoleculen dan andere mensen.
Gedacht wordt dat de transportmoleculen de doorvoer van anti-epileptica naar het beschadigde gebied belemmeren.
In een dierenexperimenteel onderzoek is het gelukt om hierop in te grijpen. De anti-epileptica konden nu wel het beschadigde gebied bereiken en hun werk doen.
Medicijnen worden doorgaans ontwikkeld om deze neurotransmitters te beïnvloeden, wat niet altijd werkt.
Wij gaan verder met het onderzoek naar nieuwe therapieën, die geen gebruik maken van die transportmoleculen, maar op een andere manier het beschadigde deel van de hersenen binnenkomen, vertelt dr.Aronica.

Ook bij de Michelle Stichting is dr. Aronica geen onbekende. Ze heeft, samen met Floor Jansen (afdeling kinderneurologie in het UMC te Utrecht) en Mark Nellist (afdeling medische genetica van het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam) een donatie gekregen voor verder onderzoek naar de oorsprong van de ontwikkeling van tubers. De projecten zijn nog niet afgerond.
Onderzocht wordt welk mechanisme anders is bij een tuber en een tumor buiten het centrale zenuwstelsel en welke mechanismen betrokken zijn bij het ontstaan van epilepsie.
Bij het onderzoek wordt ook gekeken naar het omliggende gebied, komt epilepsie hier vandaan of uit de tuber? Het idee is dat epilepsie deels ontstaat in de tuber, maar op basis van o.a. elektrofysiologische data weten we dat de cortex, de hersenschors, die bij TSC vaak afwijkend is, rondom de tuber ook een belangrijke rol speelt.
Bij ontwikkelingsstoornissen van de hersenen en in tubers bevinden zich veel ontstekingscellen en ontstekingsstoffen, van deze ontstekingsstoffen is uit eerder onderzoek bekend dat ze epilepsie kunnen opwekken. Ze zijn epileptogeen. Als je deze moleculen blokkert kan epilepsie afnemen.
Verder blijkt dat een tuber niet stabiel is, inflammatie, onsteking, kan een rol spelen bij de verandering in de tuber. In de loop van de tijd kan een niet-actieve tuber, actief worden en een bron van epilepsie worden en omgekeerd.
Ook bij het volledige klinische beeld (mentale retardatie, autisme, gedragsproblemen e.d. ) speelt de cortex een rol.
In het cerebellum , de kleine hersenen, vind je ook tubers en zie je grote veranderingen.
Chronische epilepsie, die niet onder controle is, veroorzaakt ook schade in andere gebieden bv. in de hippocampus( een deel van de hersenen, gelegen aan de binnenzijde van de zgn. slaapkwab) vertelt dr. Aronica. Epilepsie is zeer slecht voor de psychomotorische ontwikkeling. Daarom is het zo belangrijk om epilepsie op jonge leeftijd onder controle te krijgen, met name in de eerste drie jaar.

In de toekomst kunnen we misschien genen vinden die aangrijppunt kunnen zijn voor nieuwe medicijnen. Of bijvoorbeeld gliacellen, zij kunnen evt. target zijn voor een farmacologische ingreep.
Gliacellen in tubers zijn anders, daarom is er voor TSC weer een andere farmacologische benadering nodig.

Een therapie vinden is dus erg ingewikkeld en tijdrovend. Zo kun je een therapie voor volwassen niet toepassen op kinderen, omdat de hersenen van kinderen totaal anders zijn dan die van volwassenen. En in het geval van ontwikkelingsstoornissen heb je ook nog te maken met een andere structuur, daarom is het belangrijk je onderzoek te richten op kinderen en/ of op bepaalde ziekten. Leeftijd van het kind is ook van belang, de cellen zijn ook dan weer anders, aldus dr. Aronica.
Al met al zeer ingewikkeld, maar dankzij mensen als dr.Aronica, komen we stapje voor stapje verder in het ontrafelen van de complexiteit van epilepsie en dichterbij een therapie voor epilepsie.

Dr. Aronica is opgegroeid in Italië en heeft haar opleiding tot neuroloog in Italie en tot neuropatholoog hier gevolgd en ze was zeer geïnteresseerd in onderzoek en neurofarmacologie.
In 1993 heeft ze haar promotieonderzoek bij het herseneninstituut en Universiteit van Amsterdam afgerond.
Na haar promotieonderzoek is ze vertrokken naar Amerika. Ze heeft drie jaar als onderzoeker in New York gewerkt.
In 1998 is dr. Aronica gestart, eerst als onderzoeker en later als neuropatholoog, bij het Academisch Medisch Centrum (AMC) in Amsterdam.
Dr. Aronica is getrouwd en heeft twee jongens, 12 en 9 jaar. Haar jongste zoon heeft een ontwikkelingsachterstand. Het feit dat ze zelf een kind kreeg met een ontwikkelingsstoornis heeft haar interesse en gedrevenheid alleen maar doen toenemen.

Geplaatst in Dossiers, Onderzoeken.