Gunstig effect van everolimus op reuscelastrocytoom (SEGA)

Wat is een reuscelastrocytoom en welke verschijnselen geeft het?

Het subependymaal reuscelastrocytoom (SEGA) is een goedaardige tumor die bij een vijfde van de mensen met TSC voorkomt. De gemiddelde leeftijd waarop de diagnose wordt gesteld is 13 jaar. Afhankelijk van de plek in de hersenen waar de tumor zich bevindt, kan een waterhoofd ontstaan (ook wel hydrocefalus genoemd, dwz. een ophoping van hersenvocht in de hersenen door afsluiting van de afvoer). Dit geeft verschijnselen als hoofdpijn, overgeven, sufheid, verandering van je normale gedrag, ongecoördineerde bewegingen en slechter zien. Andere klachten die kunnen voorkomen ontstaan door een hogere druk in de schedel zoals bijvoorbeeld epilepsie (vallende ziekte, stuipen) of andere uitvalsverschijnselen.

 

Hoe kan het reuscelastrocytoom worden behandeld?

Uit eerste beschrijvingen van ziektegevallen en kleine vooronderzoeken leek remming van mTOR (een eiwitcomplex dat de eiwitproductie regelt) met het middel everolimus, een mTOR-remmer, verbetering te geven van de verschillende verschijnselen van TSC, waaronder SEGA (goedaardige tumoren in de hersenen) en angiomyolipomen. Angiomyolipomen zijn goedaardige tumoren die bestaan uit bloedvat-, spier- en vetweefsel. Veel patiënten (80%) met TSC krijgen angiomyolipomen in de nieren (renaal angiomyolipoom, ofwel AML geheten). Ook kunnen angiofibromen in het gezicht verbeteren tijdens de behandeling met everolimus.De eerste tekenen van angiofibromen zijn de ontwikkeling van kleine rode ‘stipjes’ op het gezicht of een meer algemene roodheid op de wangen, neus en kin. In het beginstadium zijn angiofibromen rood door een overdadige hoeveelheid bloedvaatjes in het oppervlakkige deel van de huid. Later worden de afwijkingen dikker en komen omhoog waarbij ze roodpaarse ‘bobbels’, ofwel angiofibromen, vormen. Niet iedereen ontwikkelt volledig ontwikkelde angiofibromen.

 

EXIST-1 studie: voor het eerst effectiviteit bewezen van everolimus bij reuscelastrocytomen

Naar aanleiding van deze eerste kleine studies is in 2009 de EXamining everolimus In a Study of Tuberous sclerosis complex (EXIST)-1-studie gestart. De studie was dubbelblind opgezet, wat betekent dat noch de patiënt, noch de behandelende artsen wisten of iemand everolimus of een nepmiddel (placebo) kreeg. Uiteindelijk namen 117 mensen met TSC aan de EXIST-1-studie deel en werden gedurende een half jaar behandeld. In totaal 78 personen kregen als behandeling everolimus en 39 kregen placebo. Bij ongeveer een derde van de deelnemers aan de everolimusgroep nam het totale SEGA tumorvolume (dus de omvang van de hersentumor) af met minstens 50%. In de groep die met het placebo werden behandeld, nam bij niemand het tumorvolume af. Eveneens ervaarde niemand in de everolimusgroep een toename van de tumorgrootte. Bij mensen met een TSC2-mutatie (een afwijking van een gen, dus van iemands erfelijk materiaal) werd minder vaak een afname in grootte van de tumor gezien dan bij mensen met een zgn. TSC1-mutatie.
De bijwerkingen die tijdens de studie optraden waren al vaker gezien en dus al bekend van het gebruik van everolimus. De meest voorkomende bijwerkingen van de behandeling met everolimus waren zweren in de mond, ontsteking van het slijmvlies in de mond, spiertrekkingen/stuipen, en koorts. Bij bijna de helft van de mensen in de everolimusgroep moest de dosering daarom tijdelijk worden verlaagd of toediening van everolimus tijdelijk worden onderbroken. Niemand stopte vanwege bijwerkingen helemaal met de studie.

Deze directe vergelijking tussen everolimus en placebo toont voor de eerste keer duidelijk aan dat everolimus een belangrijke afname van de grootte van de hersentumor (SEGA) geeft.

In de eerdere vooronderzoeken zagen de onderzoekers echter ook dat de hersentumoren weer gingen groeien nadat everolimus was gestopt. De EXIST-1-studie werd dan ook verlengd, om te onderzoeken of langduriger gebruik van everolimus veilig is en de gunstige effecten langer aanhielden.

 

EXIST-1 verlenging: hoe goed werkt everolimus op langere termijn?

Aan de verlengingsfase van de EXIST-1 studie deden 111 patiënten mee, zowel patiënten uit de everolimusgroep als uit de placebogroep van de oorspronkelijke EXIST-1 studie. Een tussentijdse analyse begin 2013 liet zien dat een behandeling met everolimus leidde tot een halvering van het totale SEGA-tumorvolume bij bijna de helft van alle deelnemers. Deze halvering van tumorgrootte trad gemiddeld na ongeveer drieënhalve maand op. Ook was dit effect bij 94% van alle deelnemers begin 2013 nog steeds aanwezig, dus nog jarenlang na de start van de behandeling (maximaal tot vier jaar na starten ermee in 2009).

Bij een aantal deelnemers werden de hersentumoren echter toch groter: in enkele gevallen nadat everolimus was gestopt of bij een lage bloedconcentratie van everolimus. Bij 1 patiënt trad een hydrocefalus (waterhoofd) op, maar dit verdween weer na het doorgaan met everolimus. Het merendeel van de patiënten met groeiende hersentumoren, dus waarbij everolimus minder werkte, had een TSC2-mutatie (afwijking in erfelijk materiaal, gen afwijking). Mensen met een TSC-1 mutate profiteren dus meer van everolimus dan diegenen met een TSC-2 mutatie.

‘Everolimus halveert de tumorgrootte gemiddeld na ongeveer 3,5 maand en het effect kan tot aan vier jaar aanhouden’

Ook in de verlengingsfase zagen de artsen de al bekende bijwerkingen. Zweren in de mond en ontsteking van het mondslijmvlies kwamen het meeste voor. Bij 5% van de deelnemers traden ernstigere bijwerkingen op, zoals longontsteking, maag-darminfecties, koorts, infecties van de bovenste luchtwegen (neus of keel), tekort aan witte bloedcellen en een verstopping van de dunne darm. De meeste (ernstige) bijwerkingen kwamen voor in het eerste jaar waarin everolimus werd gebruikt. Dus dan is de grootste alertheid geboden.

 

Wanneer worden de uitkomsten van de verlengingsfase bekend gemaakt?

Inmiddels is de EXIST-1-studie inclusief de verlengingsfase afgesloten. De definitieve resultaten over de totale behandelingsperiode (circa 4 jaar) zijn echter nog niet gepubliceerd. In de huidige TSC richtlijnen is nu opgenomen dat mTOR-remmers zoals everolimus, door de arts moeten worden gebruikt om hersentumoren (SEGA) die niet in aanmerking komen voor een operatie, te verkleinen of te stabiliseren. Omdat veel patiënten of hun ouders liever geen operatie willen, of omdat patiënten ook andere verschijnselen van TSC hebben, heeft everolimus een belangrijke plek in het huidige behandelingsbeleid ingenomen. De bijwerkingen op nog langere termijn (na vier jaar behandelen) zijn echter (nog) niet onderzocht. Bij een acuut probleem door SEGA werkt everolimus echter niet snel genoeg (effect treedt doorgaans na enkele maanden op, meestal binnen drie maanden) en dan is een operatie wél nodig.

De redactie informeert u graag verder zodra de uitkomsten van de verlenging gepubliceerd zijn!

 

Geraadpleegde bronnen:

Openbare Concept Richtlijn Tubereuze Sclerose Complex. Gepubliceerd als bijlage van Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie, maart 2015.

Franz DN, et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2013;381:125-32.

Franz DN, et al. Everolimus for subependymal giant cell astrocytoma in patients with tuberous sclerosis complex: 2-year open-label extension of the randomised EXIST-1 study. Lancet Oncology 2014;15:1513-20.

Franz DN, et al. Everolimus for subependymal giant cell astrocytoma: 5-year final analysis. Annals of Neurology 2015;78:929-938.

Efficacy and Safety of Everolimus (RAD001) in Patients of All Ages With Subependymal Giant Cell Astrocytoma Associated With Tuberous Sclerosis Complex (TSC)(EXIST-1) (EXIST-1). Te raadplegen op: https://clinicaltrials.gov (NCT00789828).

Geplaatst in Dossiers, Lopende onderzoeken, Onderzoeken.