Wat er fout gaat in de hersenen bij TSC (2008)

 Wat er fout gaat in de hersenen bij TSC en wat kan ons dat in de toekomst brengen?

Een gesprek met Dr. Ype Elgersma, neurowetenschapper aan het Erasmus MC

Tekst en foto´s: Cora Moret, STSN Contactblad 100, herfst 2007

Dr. Ype Elgersma doet onderzoek naar het functioneren van de hersenen. Wat gebeurt er in die grijze cellen als wij iets leren? Een ingewikkelde vraag die veel wetenschappers bezig houdt. Een manier om meer inzicht te krijgen in de processen in de hersenen is het omdraaien van die vraag: wat gaat er fout als iemand niet goed leert? Zo is het onderzoek naar de functie van het TSC eiwit in de hersenen ontstaan. Begin dit jaar ontving Dr. Elgersma van de Stichting Michelle een bedrag €30.000 voor zijn onderzoek, aanleiding om hier met hem over te praten. Een grote rol is daarin weggelegd voor de muis.

Allereerst maken we een rondje over de werkvloer: de verschillende laboratoria. In één daarvan worden de stamcellen gekweekt waar transgene (genetisch aangepaste) muizen uit groeien. Ype legt uit hoe dat in zijn werk gaat: “Miljoenen stamcellen krijgen, in een apparaatje door middel van een elektroshock, het door ons veranderde DNA van een muis toegediend. Bij een heel klein aantal stamcellen, tussen de één en tien, slaat dit DNA daadwerkelijk aan. Vervolgens wordt met behulp van verschillende stofjes eindeloos gespeurd, om terug te vinden welke stamcellen dat geweest zijn, net een soort tombola. Ondertussen moeten die cellen wel gezond blijven en het vermogen behouden uit te groeien tot een muis.” Het wordt me duidelijk dat aan het maken van een TSC muis een proces is van heel veel tijd en geduld.

Er is een lab waar de muizen verblijven en de testen worden gedaan. Op een tafel staan een aantal hokjes met muizen. De meeste zijn zwart. In het midden staat een grote bak, een muizenzwembad. In het zwembad ligt een verborgen eiland. Muizen houden niet van zwemmen. Slimme muizen leren snel onthouden waar het verborgen eiland ligt als ze het eenmaal ontdekt hebben. Domme muizen niet, die moeten steeds weer op zoek. Een camera brengt de gedragingen van de muizen nauwkeurig in beeld. Het zwembad is nu leeg, er ligt een lat over. Een medewerker test hoe lang muizen met een spieraandoening op de lat kunnen blijven. Hooguit een paar seconden, de witte doet het nog het beste. Jammer genoeg is er geen TSC muis op dit moment, die is ergens beneden.

Het laatst bekijken we het lab waar weefselonderzoek wordt gedaan. Iemand is bezig hele dunne plakjes te maken van de hippocampus van een muis, een onderdeel in de hersenen wat belangrijk is voor het functioneren van het geheugen. Ik kan de plakjes zien liggen. Ze blijven ongeveer 8 uur levend, in die tijd worden met verschillende stofjes testen uitgevoerd. Een indrukwekkende rondleiding.

Op de kamer van Ype, met prachtig uitzicht over Rotterdam, praten we verder. Ik ben natuurlijk ook erg benieuwd hoe het met de TSC muis gaat. Ype vertelt dat ze nu ongeveer een jaar bezig zijn onderzoek te doen met de TSC muis. De muizen missen één van de twee kopieën van het TSC1 gen. Anders dan bij mensen heeft deze TSC muis geen pathologische verschijnselen zoals bijvoorbeeld tubers in de hersenen. Muizen waarbij beide kopieën van het TSC1 gen ont-breken ontwikkelen wel tubers, maar zijn niet levens-vatbaar. De goede kant van een TSC muis zonder tubers, is dat wat er fout gaat bij deze TSC muis dus niet veroorzaakt wordt door tubers. Eerder werd namelijk aangenomen dat de tubers de oorzaak zijn van leer- en gedragsproblemen. Nu komt naar voren dat het TSC eiwit een belangrijke rol vervult bij processen binnen in de hersencellen zelf.

ype-elgersma.gif

Binnenkort zullen waarschijnlijk de eerste onderzoeksresultaten met de TSC muis gepubliceerd worden. Bij de zwembadtest scoort hij slecht. De TSC muis leert niet, hij onthoudt niet waar het eiland is en blijft rondzwemmen tot hij het eiland toevallig gevonden heeft. Als na een aantal dagen oefenen het eiland helemaal wordt weggehaald gaat hij niet zoeken op de plek waar het gelegen heeft. Het valt me op bij de plaatjes die Ype laat zien dat de muizen allemaal ongeveer hetzelfde scoren. Bij mensen zijn er juist grote verschillen. Natuurlijk: het zijn allemaal klonen! Anders zou je ook niet verschillende testresultaten met elkaar kunnen vergelijken. De muizen worden ook onderworpen aan testen op sociaal gedrag. Hoe reageert de TSC muis als er een gezonde muis op bezoek komt. Normale muizen zoeken toenadering, de TSC muis niet.

Belangrijkste vraag is eigenlijk: wat doet het TSC eiwit? Het speelt een rol in de communicatie tussen de hersencellen, maar naar de precieze mechanismen daarvan moet nog veel meer onderzoek worden gedaan. ”Je kunt het je zo voorstellen” legt hij uit: “Stel je voor dat er 30.000 mensen in een blauwe overall in een fabriek werken. Ons DNA heeft 30.000 genen en dus ook 30.000 verschillende eiwitten die in onze hersenen ergens voor zorgen. Als er één man uitvalt wat gebeurt er dan en hoe kom je er achter wie dat geweest is?” Dat brengt het gesprek op een mogelijke relatie tussen het TSC eiwit en eiwitten die een rol spelen bij andere genetische aandoeningen zoals bijvoorbeeld bij neurofibromatose (NF1), het Angelman-, Fragile X- en Rett-syndroom. Het onderzoek naar NF1 en het Angelman syndroom heeft al tot belangrijke doorbraken geleid. Het zou heel goed mogelijk zijn, denkt Ype, dat de onderzoeken naar de verschillende eiwitten verbanden laten zien, waarmee we een grote sprong zouden kunnen maken in het inzicht in het functioneren van de hersenen.

“De grote vraag is uiteindelijk natuurlijk of we ooit de cognitieve problemen bij TSC kunnen genezen. M.a.w, is een hersencel zonder TSC het best te vergelijken met een auto met een kapotte motor of juist met een auto zonder benzine? Als dat laatste het geval is, kunnen we dan een stofje vinden dat de benzine vervangt? En stel dat je zo´n stof zou hebben, wat gebeurt er dan als je dat toedient? Gaat de motor dan weer gewoon lopen?”

Het is duidelijk dat er nog veel meer onderzoek nodig is om al die vragen te beantwoorden. Goed nieuws is dat aan één van de medewerkers die fulltime aan het TSC onderzoek werkt, Drs. Susan Goorden, onlangs een Toptalent-subsidie is toegekend. De Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) kent deze subsidies toe na een uitgebreide en competitieve selectie en maakt een vierjarig promotie-onderzoek mogelijk. Een felicitatie waard, we verwachten hier zeker meer van te horen.

Geplaatst in Dossiers, Onderzoeken.