Erfelijkheid

Het erfelijkheidsmateriaal

Het menselijk lichaam bestaat uit cellen. In de kern van iedere cel bevindt zich het erfelijkheidsmateriaal, dat opgeslagen ligt in 23 paar chromosomen. In die chromosomen zijn alle gegevens vastgelegd die nodig zijn voor de ontwikkeling en groei van alle organen, verdere uiterlijke kenmerken zoals lichaamsbouw, kleur van het haar, de ogen en de mogelijkheden om bepaalde karaktertrekken te ontwikkelen (voor zover erfelijk bepaald).

De chromosomen zijn de dragers van de erfelijke eigenschappen, de genen. De mens heeft ca. 30.000 verschillende genen, verdeeld over de chromosomen. Van elk gen heeft ieder mens in principe twee exemplaren, een van vader op het chromosoom afkomstig van vader en een van moeder op het chromosoom afkomstig van moeder. Een gen is dus een stukje chromosoom en bevat de informatie van een erfelijke eigenschap. In principe kunnen op elk van de chromosomen niet of slecht functionerende genen voorkomen. Door een genafwijking kan bijvoorbeeld een bepaald eiwit niet meer worden aangemaakt of kan een verkeerd eiwit worden aangemaakt. Dit heeft dan gevolgen voor de functie van de cel die mogelijk leiden tot een aandoening. Binnen de groep van erfelijke stoornissen, die op een afwijking in één gen berusten, zijn de volgende categorieën te onderscheiden:

  • autosomaal dominant erfelijke stoornissen komen tot uiting als één exemplaar van het gen afwijkend is
  • autosomaal recessief erfelijke stoornissen komen alleen tot uiting als het vaderlijke én het moederlijke exemplaar van het gen afwijkend zijn
  • geslachtsgebonden erfelijke stoornissen komen alleen bij mannen en sommige vrouwelijk draagsters tot uiting; zij kunnen niet van vader op zoon worden overgedragen

TSC erft autosomaal dominant over

In geval van een dominant erfelijke stoornis is het voldoende dat één van de ouders het afwijkende gen bezit om een aangedaan kind te kunnen krijgen. De kans dat dit zal gebeuren is bij elk kind 50%. Hierbij maakt het niet uit of de vader of de moeder de genafwijking heeft, en ook niet of het om een zoon of een dochter gaat. TSC valt in de groep van de autosomaal dominant erfelijke stoornissen. Echter, er zijn veel TSC patiënten die geen ouder hebben met TSC. Dit zijn de zogenaamde sporadische patiënten bij wie de TSC “spontaan” optreedt. Hierdoor is het veel lastiger om het herhalingsrisico op het krijgen van een kind met TSC te bepalen. Hierop wordt nader ingegaan onder het kopje: herhalingsrisico’s bij TSC patiënten. 

TSC is altijd al tijdens de zwangerschap en vanaf de geboorte aanwezig, maar is lang niet altijd als zodanig herkenbaar. Dat heeft te maken met de vele, sterk uiteenlopende, verschijningsvormen van TSC en ook met de verschillende mate van ernst waarmee de afwijkingen zich kunnen openbaren. Bij de aangedane ouder zijn soms slechts zeer geringe kenmerken van TSC te vinden. Toch bestaat dan de kans dat de kinderen in ernstige mate TSC krijgen.

TSC genen en hun werking

TSC kan ontstaan door een afwijking in één van twee verschillende genen, het TSC1 en TSC2 gen. Het TSC1 gen ligt op de lange arm van chromosoom 9 (chromosoomband 9q34) en het TSC2 gen op de korte arm van chromosoom 16 (chromosoomband 16p13). Het TSC1 gen bevat de code die de cel nodig heeft om het eiwit hamartine te maken. Het TSC2 gen codeert voor het eiwit tuberine. Beide genen werden door de Rotterdamse TSC onderzoeksgroep ontdekt. Dat vormde het beginpunt van gestaag toenemende mogelijkheden voor diagnostiek door middel van DNA onderzoek, en van een langdurige zoektocht naar de functie van de beide eiwitten. Hamartine en tuberine blijken samen een eiwitcomplex te vormen. Dit eiwitcomplex kan zijn functie alleen uitoefenen als zowel het hamartine als het tuberine molecuul intact aanwezig zijn. Dit verklaart waarom afwijkingen aan twee verschillende genen dezelfde klinische verschijnselen veroorzaken. Zoals in het eerste hoofdstuk al kort beschreven werd, remt het hamartine-tuberine complex de activiteit van het mTOR complex. Dit complex speelt, mits goed gereguleerd, een essentiële rol bij processen als celgroei en celdeling, het vormen van verbindingen tussen cellen, vooral in het zenuwstelsel, en het tot stand brengen van onderlinge samenhang en samenwerking tussen cellen. Als het hamartine-tuberine complex zijn remmende en regulerende werking op het mTOR complex niet goed uitoefent, ontspoort mTOR en wordt overactief. Gevolgen daarvan zijn bijvoorbeeld het ontstaan van reuscellen (celgroei), het ontstaan van celwoekeringen (celdeling), het niet tot stand komen van een goede organisatie binnen groepen cellen en van verbindingen tussen zenuwcellen onderling. Deze cellen kunnen daardoor niet deelnemen aan de zogenaamde neurale netwerken waarop een belangrijk deel van onze hersenfunctie is gebaseerd. We zagen al dat de therapeutische pogingen met de zogenaamde mTOR remmers zijn gebaseerd op de analogie met het remmende effect van het hamartine-tuberine complex op mTOR.

Herhalingsrisico’s bij TSC patiënten

Als TSC bij een patiënt vastgesteld wordt, kan deze de eerste persoon binnen de familie zijn bij wie het ziektebeeld wordt vastgesteld. Ook kan een van de ouders reeds bekend zijn met TSC, of wordt na onderzoek van beide ouders bij één van hen alsnog de diagnose TSC gesteld. Dit onderscheid is van groot belang voor het herhalingsrisico. Indien een ouder zelf TSC heeft, dan is het risico voor die persoon op het krijgen van een kind met TSC 50% bij elke nieuwe zwangerschap. De meerderheid (60-70%!) van de TSC patiënten heeft echter gezonde ouders. Deze patiënten worden sporadische TSC patiënten genoemd. We spreken ook wel van een spontane mutatie. In het DNA van òf het TSC1 gen òf het TSC2 gen van deze sporadische patiënten is dan spontaan een verandering opgetreden. Veranderingen in genen worden mutaties genoemd. Ze kunnen tijdens de vorming van een eicel of zaadcel van hun ouders plaatsvinden, maar ook kort na de bevruchting. Ouders van een sporadische TSC patiënt hebben een betrekkelijke lage kans op meer kinderen met dezelfde afwijking. (Men schat deze kans op 1-2%. Dat is nog wel zo’n 50-100 keer zo hoog als in de algemene bevolking waar het risico circa 1:10.000 is). Sinds met behulp van DNA-onderzoek de mutatie bij een patiënt aangetoond kan worden, is gebleken dat bij een klein aantal sporadische patiënten (5 tot 10%) de mutatie niet in alle cellen aanwezig is. In dat geval is sprake van somatisch mozaïcisme. Dit betekent dat de mutatie ontstaan is na de versmelting van de eicel met de zaadcel en dat houdt in dat het herhalingsrisico voor broers en zusters van een TSC patiënt met een somatisch mozaïek gelijk is aan het bevolkingsrisico (dus circa 1:10.000). In sommige families blijkt dat de mutatie die bij de TSC patiënt gevonden is, ook aanwezig is bij een van de ouders, maar niet in alle cellen. In dat geval heeft de ouder somatisch mozaïcisme voor de TSC mutatie en daarom een verhoogd risico op het krijgen van kinderen met TSC. Hoe hoog het herhalingsrisico dan is, is moeilijk te zeggen. Dit hangt af van het percentage geslachtscellen dat de mutatie heeft. Het is wel duidelijk dat het herhalingsrisico nooit hoger is dan 50% (minstens de helft van de geslachtscellen heeft de mutatie immers niet).

Zoals al eerder werd besproken, is TSC een aandoening die vele verschijningsvormen kent. TSC maakt sommige personen ernstig aangedaan, terwijl anderen vrijwel of zelfs helemaal geen problemen hebben en soms nooit zullen weten dat zij TSC hebben. Wordt echter in een gezin TSC aangetoond, dan is het van groot belang dat naaste familieleden van de drager door middel van klinisch onderzoek laten bepalen of zij wellicht ook dragers van TSC zijn. Als drager zouden zij namelijk de aandoening op hun kinderen kunnen overdragen. Als binnen een familie de mutatie bekend is, kan DNA-onderzoek bij familieleden uitgevoerd worden.

DNA-onderzoek

DNA-onderzoek van beide betrokken genen, TSC1 en TSC2, is mogelijk vanaf 1995. In Nederland wordt dat onderzoek uitgevoerd door de afdeling Klinische Genetica van het Erasmus MC in Rotterdam. Er wordt gekeken naar grote afwijkingen op chromosoom 16p13, waar het TSC2 gen ligt, met behulp van speciaal chromosoomonderzoek (FISH). Die grote veranderingen worden bij 5-10% van de patiënten gevonden. Vervolgens worden beide genen bekeken op kleine foutjes met behulp van DNA-onderzoek. Met de huidige technieken wordt bij meer dan 80% van de patiënten met klinisch een zekere diagnose van TSC een mutatie gevonden. Bij 80% van hen is sprake van een TSC2-mutatie en bij 20% van een TSC1-mutatie. Voor nieuwe patiënten duurt de totale analyse nu 8 weken. Als de familiaire mutatie eenmaal opgespoord is, dan kan de analyse van familieleden binnen 4 weken afgerond worden. Ook is prenataal onderzoek (binnen 2 weken) mogelijk als van te voren de familiaire mutatie bekend is Over een mogelijke relatie tussen de verschillende mutaties en de ernst van de ziekte (genotype-fenotype correlatie) bestaat nog veel onduidelijkheid. Grote veranderingen op chromosoom 16p, die behalve het TSC2 gen ook het APKD gen treffen, veroorzaken naast TSC ernstige polycysteuze nierziekte.

Onderzoek tijdens de zwangerschap

Als de TSC1 of TSC2 mutatie in de familie bekend is, kan prenatale diagnostiek worden gedaan. Dit DNA onderzoek geeft zeer betrouwbare resultaten, maar het kan alleen vaststellen of het ongeboren kind de TSC aanleg al dan niet heeft. De ernst van de te verwachten TSC kan hiermee niet worden vastgesteld. Prenataal onderzoek kan worden verricht door middel van een vlokkentest bij een zwangerschapsduur van 11 á 12 weken of een vruchtwaterpunctie bij een zwangerschapsduur van 16 weken. Beide onderzoeken geven een licht verhoogd risico op een miskraam (resp. 0.5-1% en 0.5%). De uitslag van het DNA onderzoek is ongeveer 2 weken na het onderzoek bekend. In geval van een aangedaan kind kan men besluiten de zwangerschap af te breken. Niet ieder ouderpaar zal deze consequentie van het onderzoek willen aanvaarden, maar zal het onderzoek alleen laten doen om zich in geval van een ongunstige uitslag te kunnen voorbereiden op een aangedaan kind. Het risico op een miskraam door het prenatale onderzoek moet worden meegewogen in de beslissing om prenataal onderzoek te laten doen. Indien geen TSC mutatie bekend is, is voor de geboorte alleen echoscopisch onderzoek naar cardiale tumoren en naar hersenafwijkingen mogelijk. Deze afwijkingen worden echter pas zichtbaar vanaf de 20e zwangerschapsweek (afbreken van de zwangerschap is wettelijk toegestaan tot en met de 24e week). Bovendien komen zij niet bij alle kinderen met TSC voor. Het niet vinden van hersenafwijkingen of een cardiaal rhabdomyoom bij prenataal echoscopisch onderzoek sluit TSC dus niet uit.

Klinisch Genetisch Centrum

Verwijzing naar een Klinisch Genetisch Centrum kan zinvol zijn in de periode dat de diagnose TSC gesteld wordt, bij kinderwens van een ouder met TSC of een nieuwe kinderwens van ouders met een kind met TSC, of bij kinderwens van broers of zussen van een patiënt met TSC. Nadat bij een kind of volwassene de diagnose TSC is gesteld, zal ongetwijfeld bij ouders, broers, zussen en andere familieleden de vraag opkomen of en in hoeverre die diagnose ook voor hen gevolgen kan hebben. Het zal duidelijk zijn dat het daarbij heel belangrijk is om te weten of er sprake is van een spontane mutatie of dat één van de ouders drager van TSC is. Ouders die reeds een kind met TSC hebben en die nog een kind willen, zullen zich afvragen welk risico dat kind zal lopen om óók door TSC aangedaan te zijn. Dat geldt ook bij kinderwens van broers en zusters van een patiënt. Een deel van de mensen met TSC zal weinig of geen medische klachten door de aandoening ondervinden, maar de ziekte kan in het ergste geval wel in de volle omvang doorgegeven worden. Als de diagnose in een familie wordt gesteld, moet bij mogelijke dragers vooral rekening worden gehouden met de gevaren van nierproblemen. Daarom is in elk geval nieronderzoek (ten minste een echo) aangewezen bij personen die risico op TSC lopen, ook wanneer er geen primaire vraag naar erfelijkheidsadvies bestaat.

Erfelijkheidsadvies

De beslissing ‘wel of niet (nog) een kind’ kan bijzonder moeilijk zijn. Het is van belang om op een plezierige, zorgvuldige en deskundige wijze bijgestaan te worden bij de beantwoording van essentiële vragen en het maken van verstrekkende beslissingen. Verspreid over het land zijn er daarom Klinisch Genetische Centra, instellingen waar (aanstaande) ouders en verwanten met hun erfelijkheidsvragen terecht kunnen.

De doelstellingen van deze organisaties zijn diagnostiek en erfelijkheidsadvies:

  • aanzienlijke verbetering van de vroegtijdige opsporing en onderkenning van erfelijke/aangeboren afwijkingen
  • een zo vroeg mogelijke diagnose van een patiënt met een lichamelijke en/of verstandelijke handicap die mogelijk op een aangeboren afwijking berust.

De redenen daarvoor zijn de volgende:

  • hoe eerder de diagnose bekend is, hoe beter vaak de prognose voor de behandeling zal zijn
  • hoe eerder de diagnose bekend is, hoe eerder (aanstaande) ouders een eventuele nieuwe zwangerschap tot een goed onderbouwde keuze van henzelf kunnen laten zijn.

Erfelijkheidsadvies wordt gegeven door een team dat bestaat uit:

  • een of meer klinisch genetici (erfelijkheidsdeskundigen)
  • een of meer genetisch consulenten (meestal in erfelijkheid gespecialiseerde verpleegkundigen)
  • een maatschappelijk werker of psycholoog
  • een genealoog (iemand die stamboomonderzoek doet).

In grote lijnen verloopt een erfelijkheidsadvies als volgt:

  • een (mogelijke) drager, (aanstaande) ouder(s) of verwanten maken een afspraak voor een gesprek bij een Klinisch Genetisch Centrum (via verwijzing van huisart of behandelend specialist)
  • daar vertellen zij dat bij een van hen, bij een kind of ander familielid TSC geconstateerd is en dat zij zich afvragen wat dat voor mogelijke gevolgen heeft voor hen zelf, voor hun (toekomstige) kinderen en verwanten.

De dan door het Klinisch Genetisch Centrum gevolgde aanpak kan uit een aantal delen bestaan:

  • het stellen of bevestigen van de diagnose van de aandoening
  • het verzamelen van familiegegevens en het opzetten van een (voor het onderzoek relevante) stamboom
  • eventueel aanvullend diagnostisch onderzoek
  • het bepalen van het (herhalings)risico (bij eventuele reeds geboren of nog gewenste kinderen)
  • voorlichting en kennisoverdracht. Dit is het eigenlijke gesprek met de adviesvragers. Het gesprek zal niet alleen bestaan uit het op een begrijpelijke wijze aanbieden van de technische informatie, maar zal ook ruimte bieden voor het uiten van gevoelens en emoties. Vragen die daarbij opkomen zullen zo goed mogelijk beantwoord worden
  • alle verzamelde informatie wordt op papier gezet en aan de hulpvrager en de verwijzer toegezonden. Zo kan alles nog eens rustig worden nagelezen en misschien worden er dan nog dingen duidelijk die de adviesvrager(s) in het gesprek ontgaan zijn
  • nazorg en eventueel psychosociale begeleiding, bijvoorbeeld door een gespecialiseerde maatschappelijk werker of psycholoog.

Voor het diagnostisch onderzoek wordt gebruik gemaakt van de diensten van een ziekenhuis waarmee wordt samengewerkt, meestal een universitair ziekenhuis. Het kan daarbij soms nodig zijn dat ook de ouders of andere familieleden zich op het voorkomen van de aandoening laten onderzoeken, bijvoorbeeld voor het beantwoorden van de vraag of er sprake is van een spontane mutatie. Immers als dat met een grote mate van zekerheid kan worden bevestigd, dan zal dat een hele opluchting voor de rest van de familie kunnen betekenen en de kans op TSC bij eventueel nog te verwekken kinderen sterk verminderen.

Persoonlijke begeleiding

Een goede begeleiding van mensen met erfelijkheidsproblemen houdt dus niet op bij informatieverstrekking op puur medisch-technisch gebied. Want de feiten, de getallen en kansberekeningen zullen velen nog te weinig houvast bieden om de beslissing ‘wel of niet (nog) een kind’ te nemen. Om de informatie zo volledig mogelijk te laten zijn, kunnen de ouders bij een Klinisch Genetisch Centrum een intensieve sociale begeleiding krijgen door een maatschappelijk werker of psycholoog. Ook deze kant van de begeleiding is erop gericht te helpen bij het zelfstandig hanteren van situaties en van de emoties die daaruit voortvloeien. De maatschappelijk werker/psycholoog wil gesprekspartner zijn; klankbord tussen de artsen van het Klinisch Genetisch Centrum en de hulpvragers. Het is niet de bedoeling de (aanstaande) ouders in een bepaalde richting te praten of kant en klare oplossingen aan te reiken, maar hen te helpen zoeken naar oplossingen en keuzes die passen bij hun levensopvatting en -situatie. Dikwijls blijft de keuze ondanks een goede erfelijkheidsbegeleiding moeilijk, maar het zal zo in ieder geval een gefundeerde, eigen beslissing zijn.

Keerzijde van het weten

De wetenschap drager van TSC te zijn kan een keerzijde hebben, zeker als de verschijnselen van TSC bij deze drager mild blijken te zijn. Natuurlijk is het goed te weten dat men bepaalde medische risico’s loopt en nog beter dat men zich van tijd tot tijd daarop laat controleren. Maar het levert ook een spanning op, zowel voor de persoon in kwestie als in relatie tot de (aanstaande) partner. Naast deze emotionele spanning kan men ook met vervelende vragen geconfronteerd worden bij medische keuringen voor werk, hypotheek of levens- en arbeidsongeschiktheidsverzekeringen. Er doen zich dan al snel vragen voor zoals: ‘Als ik me niet had laten onderzoeken, had ik het niet met zekerheid geweten; moet ik nu aan de keuringsarts toch alles vertellen?’ en: ‘Hoe en wanneer vertel ik het mijn opgroeiende kinderen?’. Het kan geen kwaad de voor en nadelen van het weten goed te overwegen en wellicht te bespreken bij het erfelijkheidsadvies.