Tubereuze Sclerosis Complex

Medische aspecten

Het stellen van de diagnose TSC

Omdat de symptomen bij TSC zo veelvormig zijn en in zoveel verschillende organen en orgaansystemen kunnen voorkomen, heeft men in de jaren tachtig en negentig van de vorige eeuw diagnostische criteria voor de diagnose TSC geformuleerd. Deze zuiver klinische criteria hebben enorm bijgedragen aan de diagnostische nauwkeurigheid, en zodoende ook het ontdekken van de genetische defecten vergemakkelijkt. Tegenwoordig worden de DNA-afwijkingen aangetoond bij meer dan 80% van de personen die volgens de klinische criteria TSC hebben (zie verder de pagina over erfelijkheid).

Tijdens de recente consensus conferentie in de VS werden DNA afwijkingen van het TSC1 of TSC2 gen erkend als een onafhankelijk criterium om de diagnose TSC te stellen, dus onafhankelijk van de vraag of er sprake is van klinische afwijkingen, en zo ja welke. Hieronder worden de klinische diagnostische criteria voor TSC beschreven zoals in de consensus conferentie van 2012 geformuleerd. Deze zijn momenteel nog vooral van belang voor die patiënten bij wie een DNA-afwijking niet kan worden vastgesteld.

Diagnostische criteria voor de diagnose TSC

Majeure (belangrijke) criteria:

  • afwijkingen van de gezichtshuid: drie of meer rode knobbeltjes rond de neus en op de wangen (angiofibromen) of een verharde en verdikte plek (plaque) op het voorhoofd
  • twee of meer onder of in de nagelrand gelegen bindweefselknobbeltjes (periunguaal fibroom)
  • drie of meer gedepigmenteerde bleke vlekken (hypomelanotische maculae), vaak in de vorm van een boomblaadje, tenminste 5 mm in diameter
  • plaatselijke verdikking van de huid met een gerimpeld aspect zoals van een sinaasappelschil (peau de chagrin)
  • meerdere knobbeltjes op het netvlies (retinale hamartomen)
  • meerdere verharde en verdikte knobbels in de hersenschors (tubers) en andere aanlegstoornissen van de hersenen, zoals lijnen die van de wand van de hersenkamers naar het oppervlak van de hersenen verlopen en zichtbaar zijn op de MRI scan (migratielijnen)
  • knobbeltjes in de wand van de hersenkamers, vaak verkalkt (subependymale noduli)
  • een of meer goedaardige gezwellen in de wand van de hersenkamers (subependymale reuscelastrocytomen)
  • goedaardig gezwel in de wand van het hart (cardiaal rhabdomyoom), vaak al voor de geboorte aanwezig
  • woekering van vaat- en bindweefsel in de longen (lymfangioleiomyomatose)
  • twee of meer goedaardige gezwellen van de nieren (angiomyolipomen)

Mineure (minder belangrijke) criteria:

  • drie of meer putjes in het tandglazuur
  • twee of meer kleine goedaardige bindweefselknobbeltjes (fibromen) op het tandvlees of in de mond
  • goedaardige gezwellen (hamartomen) in andere organen dan de nieren
  • pigmentloze vlek(ken) op het netvlies
  • pigmentloze vlekjes als confetti verspreid over de huid
  • holtes in het nierweefsel (renale cysten)

Definitief TSC: 2 majeure criteria of 1 majeur en > 2 mineure criteria

Mogelijk TSC: 1 majeur of > 2 mineure criteria

Bron: Northrup e.a., Pediatric Neurology 2013; 49: 243-254

Een aantal verschijnselen van TSC kan al vóór of bij de geboorte duidelijk zijn, maar de meeste symptomen ontstaan in de loop van het leven. Daardoor kan het moeilijk zijn de diagnose TSC op jonge leeftijd te stellen. Soms is jarenlang onzeker of een kind wel of niet TSC heeft. Op de kinderleeftijd is het niet mogelijk om alle kenmerken te vinden: veel symptomen komen pas later tot uiting of kunnen dan pas worden vastgesteld. De rode plekjes in het gezicht bijvoorbeeld worden pas zichtbaar op de leeftijd van 5 tot 7 jaar. Kleinere kinderen hebben enkele witte vlekken, of zij komen bij de dokter met moeilijk te diagnosticeren epileptische aanvalletjes. Bij kleinere kinderen is ook het ontwikkelingsniveau nog niet goed te beoordelen. Vaak zijn dus meerdere onderzoeken en consultaties bij diverse specialisten noodzakelijk om een compleet beeld van de situatie te verkrijgen. Het gaat er ook niet uitsluitend om de diagnose TSC te stellen. Na het stellen van de diagnose is het erg belangrijk om vast te stellen welke orgaansystemen bij deze specifieke patiënt bij de aandoening zijn betrokken, en hoe ernstig dat is.

De hersenen

Meer dan 90% van de patiënten met TSC heeft aangeboren hersenafwijkingen die met MRI (zie figuur) en in mindere mate met CT te detecteren zijn. Bij TSC zijn vooral de grote hersenen aangedaan. De afwijkingen bestaan uit groepen zenuwcellen die tijdens de ontwikkeling van de hersenen gedurende de zwangerschap niet op de goede plaats in de hersenschors terechtgekomen zijn en die chaotisch door elkaar liggen. Door de abnormale onderlinge organisatie ontwikkelen de verbindingen tussen de zenuwcellen zich niet of slecht. Deze aangeboren goedaardige gezwellen (in medisch jargon: hamartomen) worden bij TSC ook wel tubers genoemd. Zij kunnen zich bevinden in de hersenschors, maar ook dieper in de hersenen. Zij zijn dan als het ware blijven steken op hun weg van de hersenkamers naar het hersenoppervlak. Vaak zijn ook lijnen zichtbaar waarlangs de hersencellen naar het oppervlak van de hersenen bewegen (migratielijnen).

Kleine ophopingen van hersencellen die zijn blijven liggen op de plaats waar zij zijn ontstaan, in en naast de wand van de hersenkamers, zijn vaak verkalkt en dus ook goed te zien op de CT scan (subependymale noduli). Dergelijke noduli kunnen uitgroeien tot een goedaardig gezwel, waarin zogenaamde reuscellen voorkomen. Dit wordt dan ook een reusceltumor genoemd. De grootte en het aantal van de tubers kan per persoon zeer verschillend zijn.

MRI hersenen A MRI hersenen B

 

 

 

MRI scan van het hoofd van een kind met TSC.

A: een aantal tubers(doorlopende pijlen) en subependymale noduli(gestippelde pijlen) zijn te zien.

B: twee grotere subependymale noduli (pijlen) liggen precies bij de opening waar het hersenvocht afvloeit; als een van deze uitgroeit tot een reusceltumor, wordt deze opening afgesloten en is er een grote kans op een waterhoofd.

 

 

 

 

De hersenafwijkingen zijn de oorzaak van de epilepsie en van de verstandelijke beperking die bij TSC zo vaak voorkomen. In ernstige gevallen kunnen er ook verlammingsverschijnselen, al dan niet gepaard gaand met spasticiteit, optreden. Dit laatste is echter vrij zeldzaam.

Epilepsie

Ongeveer 70-80% van de mensen met TSC heeft op enig moment in het leven epilepsie. Epilepsie is een ziekte die gekenmerkt wordt door het aanvalsgewijs optreden van stoornissen in de hersenfunctie, die meestal gepaard gaan met een daling van het bewustzijn of bewusteloosheid en / of onwillekeurige, al dan niet schokkende bewegingen van (delen van) het lichaam, de zogenaamde epileptische aanvallen of insulten.

Epilepsie is vaak het eerste teken dat er sprake is van TSC. Ogenschijnlijk is het dan vaak ook hetenige neurologische verschijnsel. Omgekeerd hebben ongeveer 5 op de 1000 epilepsiepatiënten TSC. Ongeveer twee derde van de patiënten met epilepsie ten gevolge van TSC, krijgt de eerste aanvallen al voor het vijfde levensjaar. Er is een sterke samenhang tussen de epileptische aanvallen en de eveneens vaak bij TSC optredende ontwikkelingsachterstand en verstandelijke handicap. Bekend is dat de verstandelijke handicap ernstiger is naarmate de epilepsie op jongere leeftijd optreedt. Kinderen met TSC die epilepsie ontwikkelen vóór hun derde verjaardag hebben in twee derde van de gevallen een verstandelijke beperking; bij begin van de epilepsie ná de leeftijd van 3 jaar is dit slechts 20%. TSC patiënten die nooit epileptische aanvallen hebben gehad, zijn in minder dan 10% van de gevallen in hun verstandelijke ontwikkeling achtergebleven.

Omgekeerd heeft van de mensen met TSC met een normale intelligentie ongeveer 70% epilepsie, terwijl de patiënten met een verstandelijke handicap vrijwel allemaal epilepsie hebben. Bovendien, als de epilepsie snel behandeld wordt met medicijnen en het kind daarop reageert met verdwijnen van de aanvallen, is de kans op een redelijke verstandelijke ontwikkeling veel groter.

SalaamkrampSalaamkramp

Een vorm van epilepsie, die relatief vaak voorkomt bij baby’s met TSC, zijn de salaamkrampen of infantiele spasmen (syndroom van West). Hierbij hoort een zeer typische afwijking op het EEG, die hypsaritmie heet. Bij salaamkrampen heffen kinderen hun armen en benen omhoog en het hoofdje buigt naar voren (zie figuur). Dit lijkt op een oosterse begroeting, vandaar de naam. Deze ernstige vorm van epilepsie komt voor bij kinderen tussen drie en twaalf maanden. Bij een kind met TSC en het syndroom van West zijn de vooruitzichten voor de verstandelijke ontwikkeling niet goed, zelfs niet als het kind goed op de behandeling reageert.

Vaak gaat het syndroom van West op iets oudere leeftijd (2 tot 4 jaar) over in het zogenaamde Lennox-Gastaut syndroom. Het meest typische van deze vorm is het plotseling in elkaar zakken van de kinderen door abrupt verlies van de spierspanning. Bij een dergelijke aanval kan een kind akelig vallen of zich bezeren.

Het optreden van epileptische aanvallen kan worden onderdrukt door dagelijkse inname van medicijnen (anti-epileptica). De meest gebruikte anti-epileptica zijn carbamazepine, oxcarbazepine, natrium valproaat, clobazam, lamotrigine, topiramaat en levetiracetam. Bij het syndroom van West veroorzaakt door TSC reageren de salaamkrampen goed op vigabatrin (bij andere soorten door TSC veroorzaakte aanvallen bij oudere patiënten trouwens ook). Bij het syndroom van West kan men ook gebruik maken van bepaalde hormonen (ACTH, prednison), van clonazepam of van natrium valproaat.

Het gebruik van anti-epileptische medicijnen kan tot bijwerkingen leiden. Het optreden daarvan hangt onder andere af van de individuele gevoeligheid voor een medicijn en van de dosering. Bijwerkingen kunnen ook een gevolg zijn van het met elkaar combineren van verschillende medicijnen. Bij een individuele patiënt kan de neuroloog meestal niet precies voorspellen of er bijwerkingen zullen optreden, welk anti-epilepticum het beste zal werken en welke dosering nodig is. Men zal er letterlijk door vallen en opstaan achter moeten komen welk medicijn (of combinatie van medicijnen) in welke dosering het beste resultaat heeft met de minste bijwerkingen. Vigabatrin veroorzaakt bij 30-40% van de patiënten na langdurig gebruik beschadiging van het netvlies. Gebruik van vigabatrin gedurende 6-8 maanden wordt veilig geacht. Daarna loopt het risico langzaam op. Daarom wordt langdurig vigabatrin gebruik nu alleen geadviseerd als andere medicijnen onvoldoende werken en moet tijdens het gebruik regelmatig controle van de gezichtsvelden plaats vinden. Dit gezichtsveldonderzoek is echter niet mogelijk bij jonge kinderen en personen met een verstandelijke handicap. Vigabatrin is daarom voor hen minder geschikt. Een uitzondering op die regel zijn de kinderen met salaamkrampen (syndroom van West). Andere medicijnen werken daarbij zoveel minder goed dat vigabatrin samen met ACTH eerste-keus middel blijft. Omdat de behandeling met vigabatrin meestal niet langdurig hoeft te worden voortgezet bij kinderen met salaamkrampen, is het gevaar voor beschadiging van het netvlies ook niet heel groot. Wanneer het effect van vigabatrin heel goed is, is te overwegen dit langer door te gebruiken. Eventuele netvliesschade veroorzaakt concentrische verkleining van het buitenste deel van het gezichtsveld en leidt niet tot blindheid. Soms weegt dit risico niet op tegen ernstige aanvallen.

Uiteindelijk doel van de behandeling is geen of zo weinig mogelijk aanvallen en zo weinig mogelijk bijwerkingen. Helaas reageren mensen met epilepsie door TSC vaak minder goed op de medicijnen dan epilepsiepatiënten die verder geheel gezond zijn. Voor iedere patiënt zal men een afweging maken tussen hoeveelheid medicijn en hoeveelheid aanvallen, dus streven naar de situatie waar de patiënt zich het beste bij voelt. Het kan soms beter zijn toch wat aanvallen te accepteren dan volledig aanvalsvrij te zijn maar wel met veel bijwerkingen. Geen aanvallen en geen bijwerkingen is dus lang niet voor iedereen mogelijk.

Als de medicijnen onvoldoende werkzaam zijn, kunnen andere behandelmethoden worden geprobeerd. Een daarvan is het ketogene dieet dat in ca. 50% van de gevallen een forse vermindering van het aantal aanvallen of zelfs aanvalsvrijheid teweeg kan brengen. Het is een zwaar dieet dat voor kinderen en ouders moeilijk vol te houden kan zijn. Een andere mogelijkheid is nervus vagus stimulatie. Dit werkt bij een klein deel van de patiënten. Hierbij wordt een soort pacemaker ingebracht op een zenuw in de hals. Van daaruit worden regelmatige prikkels naar de hersenen gestuurd. Dit heeft in ongeveer een derde van de gevallen een vermindering van de aanvallen tot gevolg, maar ook hier is het aantal kinderen dat helemaal aanvalsvrij wordt klein.

Als de epilepsie slechts door één knobbel (tuber) in de hersenen wordt veroorzaakt kan operatie mogelijk zijn. Helaas echter zijn er bij TSC meestal meerdere tubers, en deze kunnen alle epilepsie veroorzaken. Operatieve verwijdering van alle of zelfs maar een aantal tubers is een illusie omdat er dan ook ernstige uitvalsverschijnselen zouden ontstaan. Toch valt in de toekomst een toename van het aantal chirurgische ingrepen vanwege epilepsie te verwachten. Deze verwachting is gebaseerd op de snelle progressie van de techniek om te midden van vele tubers die ene epilepsie veroorzakende tuber met zekerheid te kunnen aanwijzen. Deze techniek noemt men bronlokalisatie. Dit gebeurt met samenvoegen van radiologie (MRI), klinische neurofysiologie (EEG en magneto-encefalografie, MEG), klinische neurologie (aanvalstypering) en andere technieken. Alle hersenoperaties voor de behandeling van epilepsie bij kinderen vinden in ons land plaats in het UMC Utrecht.

De huid

Kenmerkend voor TSC zijn de rode knobbeltjes en bultjes naast de neus, op de wangen en de kin, de zogenaamde faciale angiofibromen. Het zijn kleine gezwellen die bestaan uit bindweefsel en bloedvaatjes. Zij ontstaan meestal op de leeftijd van 5 tot 7 jaar en breiden zich geleidelijk over het gezicht uit. Sommige ervan nemen ook in grootte toe en krijgen een steeds rodere of rood paarse kleur. Zij komen voor bij ca. 80% van de TSC patiënten van 5 jaar en ouder.

Een andere huidafwijking zijn de witte, pigmentloze espenbladvormige vlekjes (afgerond aan één zijde en gepunt aan de andere zijde). Deze vlekjes worden hypomelanotische maculae genoemd. Zij kunnen over het hele lichaam worden aangetroffen. Zij kunnen al bij de geboorte aanwezig zijn en zijn dus een belangrijke eerste aanwijzing voor de mogelijkheid van TSC. Ook een witte haarlok komt wel eens voor. Voor het goed zichtbaar maken van de witte vlekjes gebruikt men de zogenaamde Wood’se lamp die UV licht verspreidt. Dit onderzoek moet in een donkere kamer worden uitgevoerd.

Een volgende huidafwijking kan de chagrijnhuid zijn. Bij deze aandoening vertoont de patiënt licht verheven, verdikte plekken met een grillige begrenzing, die lijken op de schil van een sinaasappel. Deze chagrijnvlekken worden vrijwel nooit vóór het tiende jaar aangetroffen.

Koenense fibromen zijn kleine, uit bindweefsel bestaande goedaardige gezwelletjes. Zij kunnen rond de vinger- en teennagels en onder de nagelriemen voorkomen. Deze gezwelletjes ontstaan tijdens de puberteit. Soms is er alleen maar een groef in de nagels zichtbaar. In een enkel geval kan zo’n gezwelletje gaan bloeden en moet chirurgisch verwijderd worden.

Soms ook worden fibromen in de mond en op de neusslijmvliezen aangetroffen. Verder kunnen zachte, gesteelde fibromen of poliepjes in kleine of grote aantallen voorkomen in bijvoorbeeld liezen, oksels, nek of op de romp.

Dermatologische symptomen

Dermatologische symptomen:  angiofibromen in het gezicht in een beginnend en een vergevorderd stadium (1 en 2), witte pigmentloze vlekken (3 en 4), Koenen’se fibromen op de teennagels (5), chagrijnhuid (6) en fibromen op de rug en in de nek (7).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Geen van de huidafwijkingen komt bij alle patiënten met TSC voor. Het onderzoek van de huid gebeurt door een dermatoloog. Behandeling van de verschillende huidafwijkingen is medisch gezien in de meeste gevallen niet noodzakelijk. Maar er kunnen andere redenen zijn waarom behandeling overwogen kan worden. Met name de aandoening in het gezicht kan heel vervelend zijn voor betrokkene. Dit is bijvoorbeeld het geval wanneer het regelmatig gaat bloeden, maar ook omdat men zich getekend kan voelen of ermee gepest wordt. Gelukkig is daarvoor een behandeling mogelijk, al zijn de resultaten wisselend, en komen de afwijkingen vaak terug. De nieuwste behandelwijze is het gebruik van de mTOR remmers (zie verder) die als crème op het gezicht kunnen worden aangebracht. Dit werkt goed, maar na onderbreking van de behandeling komen de afwijkingen weer terug. Lasertherapie is een andere behandelmogelijkheid. De lasers die het best toegepast kunnen worden zijn de CO2-laser en voor de roodheid de pulsed-dye laser. Dit is een pijnlijke en ingrijpende behandeling die over het algemeen pas wordt gestart als het gezicht volgroeid is. De resultaten zijn bovendien niet blijvend, zodat de behandeling van tijd tot tijd herhaald moet worden. Tenslotte kunnen de plekjes enigszins gecamoufleerd worden met behulp van cosmetische crème.

De ogen

Oogafwijkingen kunnen bij TSC ook voorkomen, maar deze zijn klinisch veel minder belangrijk. Het meest komen kleine hamartomen in het netvlies voor. Deze kleine goedaardige gezwelletjes worden gezien bij ongeveer 50% van de mensen met TSC, en zij zijn vaak al in de eerste levensjaren aanwezig. Zij kunnen dus van groot belang zijn voor een tijdige diagnose. Daarnaast ziet men in het netvlies soms zogenaamde mulberry spots (moerbeivlekken). Dit zijn kleine bloedvatkluwentjes. Ook ziet men soms een ongelijkmatige verdeling van pigment. Al deze afwijkingen vormen geen wezenlijke bedreiging voor het oog of het gezichtsvermogen.

 

Netvlies

Hamartomen in het netvlies, hier (in tegenstelling tot meestal) centraal gelegen.

 

 

 

 

 

 

 

 

De nieren

De nieren zijn dikwijls aangedaan bij TSC, de afwijkingen ontstaan pas na het eerste levensjaar. Het vaakst ziet men de zogenaamde angiomyolipomen. Ook komen cysten voor (holle ruimtes, meestal met vocht gevuld). Deze cysten geven echter meestal geen klachten of symptomen. Angiomyolipomen zijn de belangrijkste nierafwijking bij TSC. Zij komen bij 50 tot 85% van alle TSC patiënten voor. Angiomyolipomen kunnen vervelende symptomen veroorzaken, hoewel zij op zich goedaardig zijn. Vrijwel altijd zijn er meerdere in beide nieren. Ze bevatten vet- en spierweefsel, maar vooral veel bloedvaten. De wand daarvan is zwak en scheurt gemakkelijk. Dit veroorzaakt bloedingen in het nierweefsel of in het nierbekken, het verzamelsysteem van de nieren voor de geproduceerde urine. Zolang de angiomyolipomen klein blijven, geven zij geen klachten; pas bij een doorsnede van meer dan 3,5 cm is er een reëel risico op een bloeding. Een bloeding veroorzaakt hevige, krampende pijn in de zij en in de rug, bloederige urine, of beide. Soms worden de nieren door de vele angiomyolipomen zo groot, dat deze als een gezwel aanvoelen, en door inwendige druk de werking van de nier belemmeren. Als gevolg van een of meerdere bloedingen en het verlies van nierfunctie kan bloedarmoede ontstaan. Bij een sporadisch optredende ernstige bloeding kan een shocktoestand optreden. Nierbloedingen zijn op volwassen leeftijd de meest voorkomende doodsoorzaak bij TSC.

 

Nier

Nieren: angiomyolipomen en cysten.

 

 

 

 

 

 

Angiomyolipomen en cysten kunnen beide worden vastgesteld en gecontroleerd met behulp van echografi e, CT-scan en MRI. Voor herhaald onderzoek is de echo het meest geschikt. Grotere angiomyolipomen (>3.5 cm) kunnen het beste preventief behandeld worden. Momenteel is de eerste-keus behandeling het voorschrijven van een mTOR remmer. Dit geneesmiddel moet langdurig worden ingenomen, vermoedelijk levenslang. Het effect van de mTOR remmer is een duidelijke afname van de grootte van het angiomyolipoom, waardoor het risico op een bloeding signifi cant vermindert. Dit eff ect is in wetenschappelijk onderzoek bewezen. Als tweede-keus mogelijkheid geldt embolisatie. Bij deze behandeling probeert men angiomyolipomen te bereiken met een slangetje, dat wordt ingebracht in de slagader van de lies. Via dat slangetje wordt het aanvoerende bloedvat van het angiomyolipoom afgesloten. Het gezwel en het omringende nierweefsel verschrompelt hierdoor en wordt vervolgens door het lichaam afgebroken.

 
CT scan nier Preparaat nier
CT-scan (A) en preparaat (B) van nieren met angiomyolipomen

A: 2 links, 5 rechts;

B: links gezonde nier, rechts

 

 

 

 

 

 

Meer behandelingen zijn mogelijk, waarbij het geheel verwijderen van de nier wel de meest radicale is. Dit wordt vrijwel alleen gedaan als er door een zeer ernstige bloeding een levensbedreigende situatie is ontstaan. Als het mogelijk is moet dit natuurlijk voorkomen worden. Immers, meestal zijn beide nieren aangedaan en we hebben er maar twee! Als de nierfunctie echter te slecht is, blijft alleen dialyse en transplantatie over, daarbij zullen de zieke nieren meestal al eerder verwijderd zijn. Gezien het veelvuldig bij TSC voorkomen van angiomyolipomen, die kunnen gaan bloeden, dient iedere patiënt vanaf de leeftijd van ca. 8 jaar hierop periodiek onderzocht te worden, en zo nodig preventief behandeld te worden. Daarnaast is periodieke controle van de bloeddruk en de nierfuncties zeker dringend aangewezen.

Het hart

In 40% van de gevallen komt een aangeboren, goedaardige tumor in het hart voor, rhabdomyoom geheten. Deze tumor wordt tegenwoordig vaak al in de zwangerschap ontdekt als van de baby echo-opnamen worden gemaakt. Op die manier is een rhabdomyoom in het hart vaak het eerste teken dat wijst op de diagnose TSC bij het kind. Meestal heeft het kind hiervan geen last, vooral ook omdat de tumor de neiging heeft om na de geboorte spontaan kleiner te worden en zelfs te verdwijnen. In een enkel geval is chirurgisch ingrijpen noodzakelijk, namelijk wanneer het rhabdomyoom zo groot is dat de bloedstroom in het hart er hinder van ondervindt. Ook kunnen na de geboorte hartritmestoornissen optreden, deze zijn meestal mild.

Hart

Drie rhabdomyomen (pijlen) in de linker hartkamer (LV)

 

 

 

 

 

 

 

 

De longen

Het longprobleem dat het meest voorkomt bij TSC wordt aangeduid als LAM. Deze afkorting staat voor lymfangioleiomyomatose. Tot enkele jaren geleden werd aangenomen dat deze afwijking slechts uiterst zelden voorkwam bij TSC voorkwam. Daar wordt nu anders over gedacht. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat met behulp van een CT scan bij bijna 40% van de volwassen vrouwen met TSC LAM vastgesteld kan worden. Het grootste deel van hen heeft geen enkel symptoom van een longaandoening, hooguit 5% krijgt er uiteindelijk last van. In tegenstelling tot de andere uitingen van TSC, komt LAM vrijwel uitsluitend voor bij volwassen vrouwen. Waarom dit zo is, is niet bekend, maar het heeft waarschijnlijk te maken met hormonen. Overigens is alleen LAM, eventueel in combinatie met een angiomyolipoom van de nier, niet bewijzend voor TSC, deze afwijkingen kunnen ook geïsoleerd voorkomen. LAM wordt veroorzaakt door abnormale groei en deling van cellen die mutaties hebben in een van de twee TSC-genen. Deze LAM-cellen woekeren zo door de longen en veroorzaken vernauwing van de luchtwegen en bloedvaten en ontwikkeling van cysten (holten, die in dit geval meestal lucht bevatten, maar niet bijdragen aan de ademhaling). Als er symptomen zijn, is het meest voorkomende probleem kortademigheid, soms gepaard met hoesten en piepende ademhaling. Bij ongeveer de helft van de patiënten met symptomen wordt LAM voor het eerst ontdekt wanneer er een klaplong (pneumothorax) optreedt. Van dit laatste is sprake wanneer een van de kleine cysten in de long barst waardoor lucht rond de longen in de borstkasruimte komt. Symptomen van een klaplong kunnen plotselinge pijn in de borst zijn en/of kortademigheid. De meeste patiënten met LAM hebben geen behandeling nodig. Soms is het nodig de symptomen, zoals kortademigheid, te bestrijden. Als er toch ernstiger symptomen ontstaan, is behandeling met een mTOR-remmer een veelbelovende mogelijkheid. Het wetenschappelijk bewijs voor de effectiviteit ervan bij dit symptoom van TSC moet echter nog worden geleverd.

 

Mond en gebit

Mondafwijkingen bij TSC komen voor in de vorm van putjes in het tandglazuur, met name op de snijvlakken van de tanden, vaak de snijtanden. Deze leiden overigens zelden tot tandbederf. Ook fibromen op het tandvlees worden regelmatig gezien. Grote fibromen kunnen problemen geven, in de zin dat ze gemakkelijk gaan bloeden. De medische betekenis van de mondaf-wijkingen is gering. Ze zijn vooral van belang om tot een zekere diagnose te komen bij personen met weinig symptomen van TSC.

 

gebitTandglazuur met kenmerkende afwijkingen in de vorm van zeer kleine putjes (dental pits).

 

 

 

 

 

 

 

Het skelet

Bij mensen met TSC kunnen karakteristieke veranderingen in het skelet optreden. Deze bestaan in de meeste gevallen uit kleine holtes in de botstructuur van schedel, vingers en tenen, botjes van middenhand en middenvoet en wervelkolom. Deze zijn echter zeldzaam en hebben weinig betekenis. Zij maken ook geen deel meer uit van de diagnostische criteria.

Follow-up: onderzoek, preventie en behandeling

Bij ernstig aangedane personen met TSC staat de behandeling van de epilepsie en de begeleiding van de verstandelijke handicap voorop. Bij kinderen zal de begeleiding en de coördinatie van de zorg daarom veelal in handen zijn van een kinderneuroloog of een kinderarts met expertise op het gebied van epilepsiebehandeling. De arts voor verstandelijk gehandicapten (AVG) is betrokken bij de kinderen èn volwassenen met TSC die intramuraal of semimuraal wonen. Bij het volwassen worden is de kinderneuroloog, respectievelijk kinderarts, niet meer de aangewezen persoon voor de coördinatie van de zorg. Uiteraard spelen de ouders een rol in de keuzes die dan gemaakt moeten worden. In de praktijk valt er echter soms toch een lacune in de coördinatie. Dan komt de TSC poli voor volwassenen in Utrecht in beeld. Voor de behandeling van moeilijk instelbare epilepsie worden patiënten vaak verwezen naar de categorale epilepsie-instellingen (SEIN in Heemstede en Zwolle; Kempenhaeghe in Heeze en Oosterhout). Na het stellen van de diagnose wordt de complete situatie vastgelegd met de volgende onderzoeken: MRI scan van de hersenen, oogheelkundig onderzoek, huidonderzoek, hartecho, nierecho en tandonderzoek. Afhankelijk van de leeftijd en de ernst van de aandoening worden deze onderzoeken periodiek of afhankelijk van eventuele klachten herhaald. Bedreigend voor het kind zijn vooral een status epilepticus, hartritmestoornissen bij ernstige rhabdomyomen in het hart en reusceltumoren in de hersenen. Deze laatste treden op bij ongeveer 5% van de kinderen met TSC. Zij groeien langzaam en geven vaak pas symptomen wanneer ze de afvloed van hersenvocht beletten, en zo een waterhoofd (hydrocefalus) veroorzaken (zie figuur). De symptomen bestaan uit tekenen van verhoogde druk in het hoofd: hoofdpijn, misselijkheid en braken, sufheid, trage hartslag en later bewusteloosheid en ademhalingsproblemen.

Reusceltumor

MRI scan van een zeer grote reusceltumor (X) met zwelling van hersenweefsel door vochtophoping (oedeem) (+) en als gevolg een sterke verwijding van de hersenkamers (waterhoofd) (pijlen)

 

 

 

 

 

 

 

 

Dit beeld is levensbedreigend, maar kan worden behandeld met een operatieve ingreep (drain in de hersenkamers, verwijderen van een zo groot mogelijk deel van de tumor), en tegenwoordig ook met mTOR remmers, die de groei van de tumor remmen (zie onder). Op volwassen leeftijd zijn bloedingen vanuit de angiomyolipomen in de nieren de meest voorkomende levensbedreigende aandoening. Regelmatige nierecho’s worden geadviseerd, gevolgd door behandeling bij angiomyolipomen groter dan 3,5 centimeter. De mogelijkheden zijn embolisatie (het afsluiten van de bloedtoevoer naar de tumor, leidend tot afsterven van het tumorweefsel), of de eerder genoemde geneesmiddelen die ook de groei van deze gezwellen remmen.

Het voorgaande in acht nemend leidt dit tot de volgende gedragslijnen voor (periodiek) vervolgonderzoek bij kinderen:

  • jaarlijkse screening op met TSC geassocieerde neurologische en psychiatrische problemen (zie volgend hoofdstuk)
  • onderzoek van de psychomotore ontwikkeling, en dit herhalen vóór de schoolkeuze op de leeftijd van 5 en 11 jaar en later
  • bij epilepsie: EEG op indicatie; eventueel uitbreiden met slaap-EEG, 24-uurs EEG, EEG met videoregistratie
  • echo-onderzoek van de nieren (herhalen om de 1 tot 3 jaar)
  • MRI scan van de hersenen (herhalen om de 1 tot 3 jaar)
  • Als het kind een rhabdomyoom in het hart heeft (vrijwel altijd is het dan al bij de geboorte aanwezig): echo van het hart en een ECG om eventuele ritmestoornissen vast te stellen (herhalen om de 1 tot 3 jaar).

Als vervolgonderzoek wordt voor volwassenen met TSC in ieder geval aanbevolen:

  • echo-onderzoek van de buikorganen, vooral van de nieren, om vast te stellen of er groei van angiomyolipomen optreedt tot een doorsnee groter dan 3,5 cm. Herhalen van het onderzoek om de 1-3 jaar of op geleide van klachten en bevindingen
  • bij neurologische klachten zoals epilepsie of (verergering van) neurologische verschijnselen: neurologisch onderzoek met EEG, MRI van de hersenen, eventueel psychiatrisch onderzoek
  • bij hartklachten: cardiologisch onderzoek (cardiale rhabdomyomen komen vrijwel niet meer voor op volwassen leeftijd)
  • MRI of CT van de longen, bij volwassen vrouwen met longproblemen in verband met lymfangioleiomyomatose.

Natuurlijk moeten al deze onderzoeken bij klachten en bij bekende afwijkingen die intensief vervolgd moeten worden (SEGA, angiomyolipomen, LAM) vaker of eerder worden gedaan. Over de levensverwachting van mensen met TSC zijn geen statistische gegevens bekend. Iemand met TSC kan in principe een normale levensverwachting hebben. Deze kan echter beïnvloed worden door eventuele complicaties bij symptomen zoals rhabdomyomen van het hart bij jonge kinderen, status epilepticus, reuscelastrocytomen in de hersenen en nierbloedingen. De meeste behandelingen bij TSC zijn gericht op het voorkómen of bestrijden van de complicaties die kunnen optreden. Men behandelt de epilepsie, de reusceltumor in de hersenen, de goed-aardige gezwellen in de nieren etc. Tot voor kort was er geen behandeling beschikbaar die gericht is op het bestrijden van de oorzaak van TSC, om zo een verbetering van de afwijkingen te bereiken. De mogelijkheid hiertoe ligt nu echter binnen handbereik.

In het hierna volgende zal een korte samenvatting worden gegeven van deze behandeling en de achterliggende gedachtegang. TSC wordt veroorzaakt door een afwijking van ofwel het gen voor hamartine (TSC1) of voor tuberine (TSC2). Het TSC1 gen ligt op chromosoom 9, het TSC2 gen op chromosoom 16. Hamartine en tuberine zijn eiwitten die samen een complex in de cel vormen, en zo samenwerken om de werking van een ander eiwit (mTOR) te remmen (zie het schema hieronder). mTOR heeft een belangrijke functie bij het regelen van celgroei, celdeling, en het aanleggen van verbindingen tussen de hersencellen. Als dit eiwit echter niet wordt afgeremd, ontsporen deze processen, en ontstaan er goedaardige cel woekeringen, zogenaamde hamartomen. Dat is wat er dus bij TSC in verschillende organen in zeer wisselende mate gebeurt. Sinds enige jaren is nu bekend dat bepaalde geneesmiddelen de activiteit van mTOR ook kunnen remmen, en zodoende ook de symptomen van TSC kunnen beïnvloeden. Deze geneesmiddelen heten daarom mTOR-remmers. Zij kwamen boven al hier en daar ter sprake. Het oorspronkelijke middel luistert naar de naam rapamycine ofwel sirolimus. Het daarna ontwikkelde middel heet everolimus. Deze middelen zijn oorspronkelijk ontwikkeld om afstoting na orgaantransplantatie tegen te gaan. Inmiddels is in gecontroleerde studies aangetoond dat mTOR-remmers werken tegen de angiomyolipomen in de nieren, tegen de reusceltumoren in de hersenen (zie figuur), en als crème tegen de angiofibromen in het gezicht. Echter, zij geven geen blijvend resultaat: als het middel wordt gestopt, komen de afwijkingen weer terug. Bovendien is nog niet bekend hoe deze middelen werken op afwijkingen die al tijdens de zwangerschap zijn ontstaan. Dit zijn de afwijkingen die vooral in de hersenen voorkomen en o.a. epilepsie, autisme en ontwikkelingsachterstand veroorzaken. Hiernaar wordt momenteel veel onderzoek gedaan, o.a. in Nederland. Tenslotte moet worden vermeld dat deze middelen vrij veel en soms vervelende bijwerkingen kunnen hebben. De patiënt moet daarom tijdens de behandeling zorgvuldig gevolgd worden.

 

Reuscel A Reuscel B Reuscel C

Behandeling van twee reusceltumoren (pijlen) met een mTOR-remmer.

A: vóór behandeling;

B: na 3 maanden;

C: na 24 maanden behandeling.

 

 

 

 

Eiwitsignaalroute

Eiwit signaalroute die belangrijk is bij TSC. Bij een afwijking in TSC1 of TSC2, is er te weinig rem op het mTOR eiwit. Dit eiwit wordt dan overactief en veroorzaakt hamartomen in verschillende organen, en een verstoring van de signalen tussen hersencellen.