Chromosomen, DNA, genen
Ons lichaam bestaat uit zo’n 100.000 miljard cellen die een celkern hebben. In de celkern zitten de chromosomen; we hebben 23 paar met elk een eigen nummer. Ieder chromosoom bestaat uit een lange, in elkaar gevlochten draad; dit is het DNA. DNA bevat informatie voor erfelijke eigenschappen zoals voor de ontwikkeling en groei van alle organen, uiterlijke kenmerken zoals lichaamsbouw, kleur van het haar en van de ogen. De structuur van het DNA kun je vergelijken met een wenteltrap met treden. Een paar ‘treden’ achter elkaar zijn genen; ieder mens heeft meer dan 30.000 verschillende genen en van elk gen twee exemplaren: een van de vader en een van de moeder. Een gen is dus een stukje chromosoom en bevat de informatie van een erfelijke eigenschap. Op elk van de chromosomen kunnen niet of slecht functionerende genen voorkomen. Door een genafwijking kan bijvoorbeeld een bepaald eiwit niet of verkeerd worden aangemaakt. Dit heeft dan gevolgen voor de functie van de cel wat kan leiden tot een erfelijke stoornis. Erfelijke stoornissen die zijn ontstaan door een afwijking in één gen zijn onderverdeeld in de volgende categorieën:
- één exemplaar van het gen is afwijkend (autosomaal dominant erfelijke stoornissen).
- Het vaderlijk én het moederlijk gen zijn afwijkend (autosomaal recessief erfelijke stoornissen).
- Geslachtsgebonden erfelijke stoornissen komen alleen bij mannen en sommige vrouwelijke draagsters voor; zij kunnen niet van vader op zoon worden overgedragen.
Erfelijkheid
Als één van de ouders het afwijkende gen heeft is er een kans van 50% bij elk kind dat het TSC kan krijgen. Het maakt niet uit of de vader of de moeder de genafwijking heeft, en ook niet of het om een zoon of een dochter gaat. Bij de ouder met TSC zijn soms hele kleine kenmerken van TSC te vinden. De kinderen kunnen dan toch een ernstige vorm van TSC krijgen.
De meerderheid (60-70%!) van de mensen met TSC heeft ouders die geen TSC hebben. Dit zijn de ‘sporadische TSC patiënten’. Er is dan sprake van een spontane verandering of mutatie in het DNA van óf het TSC1 óf het TSC2 gen.
De spontane mutaties kunnen tijdens de vorming van een eicel of zaadcel plaatsvinden, maar ook kort na de bevruchting. Ouders van een sporadische TSC patiënt hebben naar schatting een kans van 1-2% op meer kinderen met TSC. Dat is 50 tot 100 keer zo hoog als in de algemene bevolking waar het risico ongeveer 1 op 10.000 is.
Als de mutatie is ontstaan ná de versmelting van de eicel en de zaadcel is de mutatie bij een klein aantal sporadische patiënten (5 tot 10%) niet in álle cellen aanwezig (somatisch mozaïcisme). Dat betekent voor broers en zussen dat het herhalingsrisico met een somatisch mozaïek gelijk is aan het bevolkingsrisico (dus ongeveer 1 op 10.000).
Als er sprake is van TSC in een gezin, dan is het van groot belang dat naaste familieleden van de drager laten bepalen of zij ook dragers van TSC zijn. Dat kan door een klinisch onderzoek. Als drager kunnen zij de aandoening op hun kinderen overdragen. Als binnen een familie de mutatie bekend is, kan DNA-onderzoek bij familieleden uitgevoerd worden
TSC genen en hun werking
TSC kan ontstaan door een afwijking in één van twee verschillende genen: het TSC1- en TSC2-gen. Het TSC1-gen ligt op chromosoom 9 (chromosoomband 9q34) en het TSC2-gen op chromosoom 16 (chromosoomband 16p13). Het TSC1-gen bevat de code die de cel nodig heeft om het eiwit hamartine te maken. Het TSC2-gen codeert voor het eiwit tuberine. Hamartine en tuberine vormen samen een eiwitcomplex dat alleen werkt als zowel het hamartine als het tuberine molecuul intact aanwezig is. Dit verklaart waarom afwijkingen aan twee verschillende genen dezelfde klinische verschijnselen veroorzaken. Het hamartine-tuberine-complex remt de activiteit van het mTOR-complex. Dit complex speelt, mits goed gereguleerd, een essentiële rol bij celgroei en celdeling, bij het vormen van verbindingen tussen cellen, vooral in het zenuwstelsel en het tot stand brengen van onderlinge samenhang en samenwerking tussen cellen. Als het hamartine-tuberine-complex zijn remmende en regulerende werking op het mTOR-complex niet goed uitoefent, ontspoort het mTOR en wordt het overactief. Daardoor ontstaan bijvoorbeeld reuscellen (celgroei), celwoekeringen (celdeling), het niet tot stand komen van een goede organisatie binnen groepen cellen en van verbindingen tussen zenuwcellen onderling. Deze cellen kunnen daardoor niet deelnemen aan de zogenaamde neurale netwerken waarop een belangrijk deel van onze hersenfunctie is gebaseerd. De mTOR-remmers zijn gebaseerd op het voorbeeld van het remmende effect van het hamartine-tuberine-complex op het mTOR.
Onderzoek tijdens de zwangerschap
Onderzoek tijdens de zwangerschap
TSC is altijd al tijdens de zwangerschap en vanaf de geboorte aanwezig, maar is lang niet altijd te herkennen. Dat komt door de vele, sterk uiteenlopende verschijningsvormen van TSC en omdat de mate van ernst van de afwijkingen zo kan verschillen. Als de TSC1 of TSC2 mutatie in de familie voorkomt, kan prenatale diagnostiek worden gedaan. Dit DNA onderzoek geeft zeer betrouwbare resultaten, maar het kan alleen vaststellen of het ongeboren kind de TSC aanleg heeft of niet. De ernst van de te verwachten TSC kan hiermee niet worden vastgesteld. Prenataal onderzoek kan worden gedaan met een vlokkentest bij een zwangerschapsduur van 11 à 12 weken of een vruchtwaterpunctie bij een zwangerschapsduur van 16 weken. Beide onderzoeken geven een licht verhoogd risico op een miskraam (resp. 0.5-1% en 0.5%). De uitslag van het DNA onderzoek is ongeveer twee weken na het onderzoek bekend. In geval van een aangedaan kind kan men besluiten de zwangerschap af te breken of de uitslag te gebruiken om zich te kunnen voorbereiden op een aangedaan kind. Het risico op een miskraam door het prenatale onderzoek moet worden meegewogen in de beslissing om prenataal onderzoek te laten doen. Indien geen TSC mutatie bekend is, is voor de geboorte alleen echoscopisch onderzoek naar tumoren in het hart (cardiaal rhabdomyoom) en naar hersenafwijkingen mogelijk. Deze afwijkingen worden echter pas zichtbaar vanaf de twintigste zwangerschapsweek (afbreken van de zwangerschap is wettelijk toegestaan tot en met de 24e week). Bovendien komen zij niet bij alle kinderen met TSC voor. Het niet vinden van hersenafwijkingen of een cardiaal rhabdomyoom bij prenataal echoscopisch onderzoek sluit TSC dus niet uit.
DNA-onderzoek
DNA-onderzoek van de genen TSC1 en TSC2 is mogelijk sinds 1995. De totale analyse duurt acht weken. Als de familiaire mutatie is opgespoord, dan kan de analyse van familieleden binnen vier weken afgerond worden. Ook is prenataal onderzoek mogelijk als van tevoren de familiaire mutatie bekend is.
Keerzijde van het weten
Weten dat je drager van TSC bent heeft ook een keerzijde. Natuurlijk is het goed te weten dat je bepaalde medische risico’s loopt en nog beter dat je je van tijd tot tijd laat controleren. Maar het levert ook een spanning op: voor jezelf en ook met je (aanstaande) partner. Daarnaast kan je ook met vervelende vragen geconfronteerd worden bij medische keuringen voor werk, hypotheek of levens- en arbeidsongeschiktheidsverzekeringen. Vragen die dan naar voren kunnen komen zijn: ‘Als ik me niet had laten onderzoeken, had ik het niet met zekerheid geweten; moet ik nu aan de keuringsarts toch alles vertellen?’ en: ‘Hoe en wanneer vertel ik het mijn opgroeiende kinderen?’. Het kan geen kwaad de voor- en nadelen van het weten goed te overwegen en wellicht te bespreken bij het erfelijkheidsadvies.
Erfelijkheid en zwangerschap
De beslissing ‘wel of niet (nog) een kind’ kan bijzonder moeilijk zijn als er TSC in de familie aanwezig is. Het is belangrijk om op een fijne, zorgvuldige en deskundige wijze hulp te krijgen als je voor zulke moeilijke en beslissende vragen staat. Klinisch Genetische Centra kunnen je daarbij helpen (zie nuttige adressen). Ze zijn verspreid over het land en werken vaak samen met een (universitair) ziekenhuis. Soms is het nodig dat ook andere familieleden zich laten onderzoeken. Het doel van deze instellingen is diagnostiek. Simpel gezegd: kijken of er kenmerken van TSC aanwezig zijn, in welke mate, hoe het is ontstaan en advies geven over de mate van erfelijkheid als er inderdaad TSC kenmerken aanwezig zijn. Een goede begeleiding van mensen met erfelijkheidsproblemen is dus meer dan medische informatie geven. Want de feiten, de getallen en kansberekeningen kunnen nog altijd te weinig houvast geven om de beslissing te nemen. Klinisch Genetische Centra kunnen een intensieve sociale begeleiding geven.