September 2015

Naast onze eigen STSN is er nog een stichting in Nederland die belangrijk werk verricht voor patiënten met TSC: Stichting Michelle. In het TSC Contact werd al drie keer eerder aandacht besteed aan de rol van Stichting Michelle, haar financiële steun aan onderzoek naar TSC en de resultaten hiervan. In deze bijdrage worden drie nieuwe onderzoeksvoorstellen gesig-naleerd die in het voorjaar van 2015 door het bestuur geselecteerd zijn voor financiering door Stichting Michelle.

tekst Yvonne Strikwerda bron website Stichting Michelle

Agnies van Eeghen, lid van het bestuur van Stichting Michelle, schreef aan de STSN:
“Dank voor jullie interesse in de 2015 Call for Proposals. Wij ontvingen in totaal wel 9 aanvragen in deze 2015-ronde. Het bestuur en het Wetenschappelijk Advies Comité waren zeer positief verrast door het aantal en de kwaliteit van de aanvragen. Het bestuur heeft besloten dit jaar niet twee maar drie aanvragen te honoreren, en wel voor een bedrag van
€ 75.000 totaal. Twee van de drie aanvragers zullen samen-werken in hun onderzoek (SEGA onderzoeken)”

De subsidies worden verleend aan:

• dr. Floor Jansen en dr. Hilgo Bruining met een onderzoek naar de werking van het medicijn bumetanide op het cognitief en gedragsmatig functioneren van kinderen met TSC,
• prof. dr. Eleonora Aronica met een onderzoek naar de verschillende aspecten van Reusceltumoren (SEGA) om nieuwe behandelmethoden te vinden,
• prof. dr. Kathrin Thedieck met een onderzoek naar de verschillen in activiteit van de zogenaamde TGF-β groei-factor (Smad2 / 3-route) tussen reusceltumoren met TSC1 en TSC2 mutaties.

Dr. Floor Jansen en dr. Hilgo Bruining; Assessing efficacy of bumetanide for neurobehavioral problems in children with tuberous sclerosis complex.

Kan Bumetanide helpen bij het verminderen van over-prikkeling bij kinderen met TSC?
Algemeen: veel aandacht bij behandeling van TSC-patiënten gaat uit naar het controleren van epileptische aanvallen, terwijl de cognitieve ontwikkeling al vroeg bedreigd wordt en chroni-sche leer- en gedragsproblemen ontstaan. Op dit moment zijn er onvoldoende behandelingsmethoden om de gedrags- en ontwikkelingsproblemen te verbeteren. Het is daarom van groot belang om nieuwe gerichte behandelmogelijkheden
te ontwikkelen en te testen. Het wordt aangenomen dat de hersenafwijkingen bij TSC, met name de tubers, een bron van overmatige en ongewenste hersenactiviteit vormen. In de tubers is een verstoorde balans tussen stimulerende en remmende hersenactiviteit aangetoond, ook wel de excitatie-inhibitie (E/I) balans genoemd. Het is recent bevestigd dat zo’n verstoring van de E/I balans kan samenhangen met veranderingen in chloorconcentratie in neuronen. Interessant is dat een middel, voorheen bekend als plaspil, bumetanide, de chloorconcentratie in hersencellen blijkt te kunnen verlagen en zo overmatige hersenactiviteit kan verminderen, hetgeen bij autisme spectrum stoornissen aangetoond vermindering van gedragssymptomen kan geven. In een voorstudie hebben we bumetanide getest bij TSC-verwante stoornissen en vonden een dramatisch effect op gedragssymptomen en hersenacti-viteit. Daarom lijkt het zeer kansrijk om bumetanide te testen bij kinderen met TSC en te kijken of dit middel op een veilige manier overmatige prikkelbaarheid kan verminderen om zo het cognitief en gedragsmatig functioneren te verbeteren. Met deze studie proberen we aan te tonen dat 3 maanden behan-deling met bumetanide gedragssymptomen gerelateerd aan overprikkeling kan verminderen bij TSC-kinderen met zowel een lage als een hogere intelligentie.

Prof. dr. Eleonora Aronica; Multi-platform analysis of TSC Subependymal Giant Cell Astrocytoma (SEGA) to identify novel therapeutic approaches.

Onderzoek naar de eigenschappen van Reusceltumoren (SEGA) op moleculair niveau om nieuwe behandel methoden te vinden.
Reusceltumoren zijn een belangrijke oorzaak van de snelle neurologische achteruitgang en het overlijden bij kinderen met TSC. Chirurgische verwijdering gaat gepaard met risico‘s. Snelle behandeling met mTOR remmers kan een operatie voorkomen, maar het wisselende effect en de snelle tumorgroei na het stoppen van de behandeling, vereisen een levenslange behan-deling met veel bijwerkingen. Dus, bij de behandeling van jonge kinderen met TSC-gerelateerde neurologische verschijn-selen moeten de risico’s en voordelen van een operatie en behandeling met medicijnen voor de individuele patiënt worden afgewogen. SEGA bestaat uit abnormale, onrijpe reuscellen. Er zijn nog veel vragen over deze cellen die beant-woord moeten worden. Een grote uitdaging voor de toekomst is om de behandeling van TSC-patiënten met SEGA met behulp van meer specifieke therapieën beter toe te spitsen op de individuele patiënt. Hiervoor is meer kennis nodig van de eigenschappen van de tumorcel op moleculair niveau,
die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling en groei van SEGA. Het onderzoek is bedoeld om in internationaal samen-werkingsverband inzicht te krijgen in deze mechanismen. Het zoeken is naar de juiste eiwitten in de cellen waar medicijnen op kunnen werken, zodanig dat deze tumoren effectiever behandeld kunnen worden, met meer gerichte therapie, zodat de kwaliteit van leven van kinderen met TSC verbeterd kan worden.

Prof. dr. Kathrin Thedieck: Analysis of differential Smad2/3 activation and related gene mutation and expression patterns in TSC1 versus TSC2 mutated subependymal giant cell astrocytoma (SEGA).

De rol van de zogenaamde groeifactor β bij TSC-ziekteverschijnselen.
TSC-patiënten lijden aan goedaardige tumoren in verschillende organen, zoals subependymale reuscelastrocytomen (SEGA) in de hersenen. Het medicijn everolimus grijpt aan op het zogenaamde mTORC1 en vermindert de tumorgrootte in TSC-patiënten. De genen TSC1 en TSC2 zijn gemuteerd in de meeste TSC-patiënten. We hebben onlangs ontdekt dat TSC1 een rol speelt in de groeifactor β (TGF-β) -Smad2 / 3 route. Hierin functioneert TSC1 onafhankelijk van TSC2. De TGF-β speelt een grote rol in de tumorontwikkeling en fibrose, maar de rol van TGF-β in TSC is tot dusver nauwelijks onderzocht. Hypothese: we denken dat deze TGF-β route bijdraagt aan TSC-ziekteverschijnselen, en dat deze bijdrage kan verschillen tussen patiënten met een TSC1 of TSC2 mutatie. Vanwege hun gemeenschappelijke rol in mTORC1 remming, gaat men er meestal van uit dat TSC1 en TSC2 dezelfde functie hebben. Daarom zijn de verschillen tussen patiënten met een TSC1 of TSC2 mutatie en de gevolgen voor de therapie slecht gedefi-nieerd. In dit project zullen we onderzoeken of er verschillen zijn in de mate van activatie van de TGF-β-Smad2 / 3-route tussen hersentumoren met TSC1 en TSC2 mutaties. Als dat het geval is zou het TGF-β-Smad2 / 3 traject een potentiële diag-nostische en klinische waarde hebben in TSC. TSC-patiënten zouden dan misschien ook kunnen profiteren van interventie met medicijnen in het TGF-β traject, zoals momenteel wordt toegepast in kanker en fibrose. Als we in staat zijn om gerichte behandelingen te ontwikkelen voor patiënten met TSC1 en TSC2 mutaties, kan dit een eerste stap zijn in de richting van geïndividualiseerde TSC-therapie. n